摘要
引言： 缺血和缺氧是急性肾损伤（AKI）的核心驱动因素，而缺氧诱导因子（HIF）是细胞氧稳态的关键调节因子。我们之前的研究表明，HIF-1α在AKI早期具有保护作用；然而，其在AKI向慢性肾脏病（CKD）转变过程中的作用尚不明确。细胞衰老与CKD的进展密切相关，并且缺氧可以加速细胞衰老。然而，HIF-1α信号通路是否介导细胞衰老并促进AKI向CKD的转变，目前仍知之甚少。
方法： 采用急性肾损伤（AKI）的缺血再灌注损伤模型（包括适应性修复（AR）和适应不良性修复（MAR）模型）来研究HIF-1α、细胞衰老和自噬的动态变化。在人肾近端小管上皮细胞（HK-2）中，采用缺氧/复氧（H/R）损伤模型来评估HIF-1α、自噬和衰老之间的关系。最后，在慢性肾脏病（CKD）患者的肾活检组织中评估HIF-1α水平与细胞衰老之间的关联。
结果： AR组表现出快速且充足的HIF-1α表达，并伴有急性衰老，修复完成后HIF-1α水平恢复至基线水平。相比之下，MAR组表现出延迟且持续的HIF-1α激活，导致慢性衰老和进行性纤维化。自噬激活与AR组和MAR组中HIF-1α的表达密切相关。体外实验表明，在缺氧/复氧（H/R）条件下，沉默HIF-1α表达可减弱HK-2细胞的自噬活性、衰老和纤维化。然而，HIF-1α过表达则产生相反的效果。自噬激活剂雷帕霉素逆转了HIF-1α敲低的抑制作用，而自噬抑制剂巴弗洛霉素A1则减弱了HIF-1α过表达的促衰老和促纤维化作用。 CKD 患者活检分析证实 HIF-1α 表达升高，这与 eGFR 降低、纤维化增加和细胞衰老增强相关。
结论： 在 AKI 早期，HIF-1α 的充分激活与急性衰老和肾脏修复相关，而持续的 HIF-1α 通过持续的自噬激活驱动慢性衰老，并可能促进 AKI 向 CKD 的转变。
🔗：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41838831/