伊奥斯塞诺利克斯（Eos SENOLYTIX）表示，新的临床前研究结果强调，身体成分和健康衰老是肥胖医学的下一个前沿领域。
伊奥斯塞诺利克斯公司发布的一系列新的临床前研究结果，为医学领域规模最大、增长最快的治疗领域之一，引入了长寿视角。今天在萨克斯第二届肥胖与心血管代谢创新论坛（Sachs 2nd Annual Obesity & Cardiometabolic Innovation Forum）上公布的数据表明，减重的方式以及治疗结束后发生的变化，可能比体重秤上的数字更为重要。
这家总部位于休斯顿的生物科技公司报告了长期的动物实验数据——包括超过一年的治疗和观察结果——将线粒体靶向的抗衰老多肽（geropeptide）候选药物PTC-2105与司美格鲁肽（semaglutide）进行了比较，既有单药治疗，也有联合治疗。结果不仅在晚年身体成分方面存在差异，而且在健康寿命（healthspan）和可实现的寿命（lifespan）方面也存在差异。该公司强调的观察结果包括：证据表明，先前司美格鲁肽治疗周期性使用（即循环使用）的小鼠，似乎更有可能经历与瘦体重（lean mass）减少和肌肉减少症（sarcopenic phenotype）相关的加速晚年衰退。
长寿科技评论：这里重要的不是小鼠研究可以直接或应该被视为人类结果的直接预测；它不能。一旦人类出现，生物学往往会变得复杂得多。然而，它确实提供了一个窗口，让我们得以审视肥胖医学传统上未曾考虑的问题。
GLP-1疗法通过提供具有临床意义的体重减轻，改变了治疗格局，但体重是一个粗略的指标——当然有用，但就像通过音量来判断一个管弦乐队一样。身体成分、身体功能、瘦体重保留、虚弱风险以及治疗停止后发生的情况，都是健康寿命方程的一部分，随着肥胖管理从短期减重转向针对衰老人群的长期管理，这些因素变得越来越重要。
这就是两种范式开始变得重要的地方：传统的肥胖医学倾向于关注脂肪减少、代谢标志物和心血管代谢风险，而衰老科学（geroscience）则探讨干预后留下了什么样的机体。脂肪减少是好的。肌肉减少则不然。如果下一阶段的肥胖疗法要以健康长寿而不是仅仅以体重来评判，那么该领域就需要超越身体质量指数（BMI），转向更难、更复杂的韧性生物学——肌肉、线粒体和衰老动力学不再是背景，而是情节中的核心角色，处于前沿和中心。
超越体重秤的考量
伊奥斯公司正在开发一个名为MitoXcel抗衰老多肽的线粒体靶向抗衰老疗法平台，旨在解决衰老的潜在生物学机制，而非针对单一疾病通路。其主要候选药物PTC-2105旨在同时恢复线粒体膜电位，并选择性地触发全身大多数衰老细胞（senescent cells）的凋亡性自清除。
据该公司称，在自然衰老小鼠中的长期研究表明，脂肪量减少程度高于GLP-1疗法，同时瘦体重增加，身体性能显著改善，所有这些都是在不直接靶向脂肪或肌肉调节通路的情况下实现的。与与脂肪和瘦组织损失相关的GLP-1受体激动剂不同，伊奥斯认为其方法可以改善整体身体成分，同时保持功能能力。
随着肥胖医学的发展，这种区别变得越来越重要。虽然显著的体重减轻显然仍然是一个重要的临床目标，但人们越来越关注治疗期间瘦组织损失的比例，尤其是在可能已经容易患肌肉减少症和虚弱的老年人中。
反弹的问题
在公布的发现中，一项观察结果尤其引人注目。
伊奥斯报告称，接受司美格鲁肽治疗的动物在治疗停止后1至2周内体重反弹，而接受PTC-2105治疗的动物，体重反弹程度较轻，大约10周后才恢复到对照组水平。更令人震惊的是，该公司观察到，先前周期性使用司美格鲁肽的小鼠，后来进入其所描述的加速「衰老末期衰退」，其特征是在死亡前的一段时间内体重迅速下降和瘦体重减少。
相比之下，接受PTC-2105治疗的动物似乎不易受到这种模式的影响。
这些发现仍处于临床前阶段，需要进一步研究。即便如此，它们也触及了一个问题，这个问题随着数百万人口开始长期使用GLP-1药物而变得越来越重要：GLP-1药物长期反复的体重减轻和反弹周期，会产生什么样的生物学后果？毕竟，众所周知，患者经常会因副作用而暂时停止治疗，但当体重迅速反弹时又会重新开始。尽管研究人员已经知道，患者在每个周期结束时肌肉量都比前一个周期少，但到目前为止，这种肌肉量减少对健康寿命可能造成的实际代价尚不清楚。
伊奥斯公司公布的数据，揭示了这一等式的潜在高昂代价——指出在GLP-1治疗期间，总体减重的25%到40%持续由瘦体重组成，这令人不安。在伊奥斯公司的模型中，这种肌肉消耗与加速末期衰退的风险增加相吻合，表明循环体重管理的长期生物学成本可能远高于此前预期。这是一个具有启发性的信号，尽管动物模型无法取代人类临床试验的决定性证据——该公司计划于2027年启动人体临床试验——但它重构了围绕当前肥胖护理中潜在脆弱性的整个讨论。
从肥胖到健康寿命
对于伊奥斯塞诺利克斯的创始人兼首席执行官凯文·斯拉文博士（Dr Kevin Slawin）来说，更广泛的含义是，肥胖和衰老不应被视为单独的领域。
他表示，「我们相信，肥胖领域将日益超越身体质量指数（BMI）和整体体重减轻，转而关注实现最佳身体成分——特别是关注对内脏脂肪和瘦体重的影响——这是整体健康和长期生存的重要预测指标」，并补充说，真正的抗衰老疗法应该通过在广泛疾病通路中显著改善健康寿命，从而提供「延长寿命的红利」。这与伊奥斯通过PTC-2105在治疗组和对照组中进行的一年以上长期研究结果一致。
数据显示出了明显的生理差异。
他补充道，「在多项良好控制的自然衰老小鼠临床前研究中，PTC-2105优先减少总体脂肪和内脏脂肪，同时增加瘦体重，并改善多项身体功能指标，所有这些都仅仅通过靶向衰老的潜在线粒体机制来实现。」
斯拉文认为，肥胖疗法的下一阶段需要对衰老生物学本身有更深入的理解。
他告诉《长寿科技》，「主要的肥胖药物公司之所以能够改变肥胖治疗，是因为他们对肥胖了解得非常透彻。他们缺乏历史基础来研究衰老，这需要临床前模型和耐心进行非常长期的研究，以及衰老、肌肉保护和长期韧性之间复杂的相互作用。越来越清楚的是，在衰老背景下，GLP-1药物可能会在治疗期间甚至治疗结束后暴露出某些脆弱性。这可能成为一个阿喀琉斯之踵。」
正如古典希腊悲剧一样，缺陷往往不是缺乏力量，而是未能看到其中隐藏的脆弱性。
更广阔的治疗视野
从这些长期研究中获得的额外见解，该公司报告称，在接受PTC-2105治疗66周后，小鼠的生存率显著提高，当时小鼠年龄超过146周——值得注意的是，研究中25毫克/千克剂量组的40%小鼠仍然存活且活跃，而对照组在第137周时达到100%死亡率，略低于C57Bl/6小鼠公布的约145周的最大寿命。
因此，PTC-2105不仅延长了与对照组相比的生存期，还将生存期推向了C57B/6小鼠已知寿命的极限，展示了其深远的抗衰老潜力。
这些发现完全符合衰老科学本身的雄心。目标不仅是治疗肥胖，甚至不是延长寿命，而是通过同时靶向驱动多个系统衰老的生物学过程，来提高晚年生活的质量和功能。
领域的融合
GLP-1疗法的商业成功改变了关于肥胖的讨论。抗衰老疗法的出现可能会再次改变它。
随着研究人员开始通过健康寿命的视角审视肥胖，新的终点可能会与熟悉的终点一同出现。体重仍然重要。代谢健康也同样重要。然而，关于肌肉、功能和韧性的问题正日益从讨论的边缘走向中心。最有趣的进展可能发生在这些世界交汇的地方。
📎 来源：Longevity Technology