Latus Bio公司在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表的一篇论文通过建模展示了降低MSH3水平如何能够减缓体细胞不稳定性——从而争取数年甚至数十年的时间。
人们通常将亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease）视为一个关于遗传的故事；一个孩子出生时，其亨廷顿蛋白基因（huntingtin gene）中带有过多的CAG重复序列，而剩下的就全由命运决定了。但这只是故事的一半。在大脑的中型多棘神经元（MSNs）中，这些重复序列在人的一生中不断延长——这是DNA错配修复过程中的缓慢“口吃”——正是这种体细胞扩增，而不仅仅是遗传的重复次数，越来越像是掌控疾病进展节奏的生物钟。
Latus Bio公司最近在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一篇论文，试图解读这个表盘。该公司的计算模型基于人类自然史和神经元扩增数据构建，模拟了抑制MSH3（驱动该扩增的错配修复蛋白）的长期效果；该公司将其与LTS-201的临床前数据结合起来，后者是一种旨在实现这一目标的AAV（腺相关病毒）基因疗法。一个基于人类数据构建的模型能否替代数十年的随访研究？而一种单基因脑病又能对衰老给我们带来什么启示？
这项研究由Latus公司资助，由Latus公司的张浩查（Jang-Ho Cha）以及该公司联合创始人、费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的贝弗利·戴维逊（Beverly Davidson）共同领导。它建立在先前对单个神经元重复扩增建模的基础之上；它将MSH3敲低（knockdown）的深度和受累MSNs的比例，与在各种遗传重复序列长度和干预年龄下预测的疾病进展延缓情况联系起来。有一个发现违背了直觉：在较少神经元中进行深度敲低，其效果优于在许多神经元中进行浅度敲低。据作者计算，对于广大患者而言，将一半MSNs中的MSH3水平减半，应能将运动症状出现的时间推迟至少五年；越早干预回报越大，模型衡量的获益可以达到数十年之久。该代码是开源的，并且该框架与治疗模式无关——无论是反义寡核苷酸（ASOs）还是小分子药物，都和基因疗法一样适用[1]。
在非人灵长类动物实验中，LTS-201——它将Latus公司设计优化的AAV-DB-3衣壳与人工微小RNA（microRNA）相结合——在低、中、高剂量下，使纹状体MSNs中的MSH3 mRNA分别减少了48%、65%和94%；将这些数据反馈回模型中，即使是最低剂量也达到了作者设定的五年阈值。当然，这些局限性值得说明：灵长类动物实验持续了四周，每个剂量组只有两只动物，并且在整体组织中测得的减少幅度要小得多。在HdhQ111小鼠模型中，该疗法将纹状体体细胞不稳定性降低了多达46%[1]。这种方法的旨在保持野生型亨廷顿蛋白不受影响，从而避开了那些疗效参差不齐的降低亨廷顿蛋白策略——尽管作者建议这两种策略未来或许可以协同发挥最佳效果。Latus公司目前仍将LTS-201描述为临床前阶段，此前该公司曾表示计划在今年第三季度提交新药临床试验（IND）申请。
正是在讨论部分，该论文最接近衰老生物学（geroscience）领域。作者认为，如果在体细胞不稳定性导致神经元陷入功能障碍之前将其减缓，治疗就能从针对有症状患者转向针对无症状携带者——这是一种预防性的基因疗法范式，其目的不是修复损伤，而是阻止损伤的累积。这正是衰老生物学自身的微缩赌注。而且，由于体细胞扩增也可以在血液中测量，并且早在运动学诊断之前就已与神经退行性变的生物标志物挂钩，因此亨廷顿舞蹈症为衰老研究提供了一个长久以来一直在寻找的、直接与机制相连的早期读数[1]。
论文指出，这一框架还可以扩展到X连锁肌张力障碍-帕金森综合征（X-linked dystonia-parkinsonism）和1型强直性肌营养不良（myotonic dystrophy type 1），在这些疾病中，MSH3也被证实是一个疾病修饰因子——前提是能够获得这些重复序列和细胞类型的扩增速率数据[1]。而且面临审视的不止MSH3一个；PMS1和FAN1目前也正受到密切关注。如果该模型经受住考验，亨廷顿舞蹈症最终可能会教会衰老研究如何去计算那些它等不起的岁月。
📎 来源：Longevity Technology