去年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 加速批准了 elamipretide（现以 Forzinity 为商品名上市）用于改善巴特综合征（一种罕见疾病）患者的肌肉力量，这对于生物技术领域而言具有里程碑意义。该药物由 Stealth BioTherapeutics公司研发，成为首个获批的线粒体靶向治疗药物，这不仅对该公司而言意义重大，对整个线粒体医学领域也具有里程碑式的意义。
关注长寿的人士或许会疑惑，为何一种仅影响全球数百人的疾病药物获批会引起如此大的轰动。然而，线粒体功能障碍正日益被视为许多常见疾病（尤其是与衰老相关的疾病）的根本驱动因素。Stealth公司目前正寻求乘势而上，其研发管线涵盖了多种与年龄相关的疾病，例如干性老年性黄斑变性和神经肌肉疾病，同时也在推进针对神经系统和心脏疾病的下一代候选药物的研发。
线粒体功能障碍被认为是衰老的标志之一，线粒体医学领域的首次监管成功能否为一类新的疗法打开大门，这些疗法不仅与罕见病相关，而且与衰老本身也相关？
长寿科技：我们细胞中微小的线粒体负责产生绝大部分细胞能量。当线粒体功能失调时，其后果会波及全身，尤其是在能量需求高的器官系统中，例如心脏、大脑、眼睛、肾脏和骨骼肌。其结果可能是ATP生成受损、氧化应激增加，并引发炎症、纤维化、衰老和细胞死亡的恶性循环，而这种循环与多种罕见病和常见病的关联日益密切。
Stealth公司通过靶向可能影响多种组织的潜在生物能量衰退，押注线粒体疗法或许能够解决驱动一系列退行性疾病的共同机制。我们与首席科学官David Brown博士进行了深入交流，探讨了线粒体功能障碍在与年龄相关的疾病中所扮演的角色，以及为何针对线粒体功能障碍的治疗手段未来可能造福全人类。
布朗广泛地反思了线粒体在衰老中的作用，并着重指出与年龄相关的疾病在文献中通常是如何呈现的——一幅人体解剖图，用气球标注身体各个部位，表明影响该部位的疾病。
“我们有点思维封闭，常常从解剖学的角度来思考疾病，”他说。“但如果把线粒体功能障碍放在中心，而不是把身体放在中心，那么你就能看到它在不同的组织中表现出来——无论是在大脑、心脏还是肌肉中。”
“生命即生物能量学”
Stealth和其他几家长寿生物技术公司押注，将生物能量功能障碍置于衰老和疾病的核心，这将有助于对抗一些世界上最严重的疾病。当然，还有其他11种衰老标志也可以用同样的方式看待，但布朗有理由相信，线粒体可能在对抗衰老的战役中发挥关键作用。
“生命就是生物能量学，”他说。“生命的基础在于摄取食物和呼吸空气，然后由我们的线粒体将这两者结合起来提供能量。对我来说，将我们衰老、病理出现时发生的一切与生命如此核心的事物联系起来，是最自然不过的事情了。”
尽管 Stealth 公司专注于开发针对多种疾病的临床产品线，但其他公司已经开始从更广泛的衰老角度研究其技术的潜力。华盛顿大学教授 David Marcinek 正在参与一项价值 1.01 亿美元的XPRIZE Healthspan竞赛项目，该项目旨在探索使用 elamipretide 治疗老年人是否能够对抗与衰老相关的某些功能衰退。
“我们的最终目标是开展一项黄金标准的随机双盲安慰剂对照研究，以验证elamipretide是否能改善衰老过程中肌肉、认知和炎症等方面的功能，”Marcinek告诉我们。“我们之前的研究支持这样一种观点，即线粒体是衰老分子驱动因素与导致生活质量下降的年龄相关病理之间的关键联系。”
该项目已成功晋级XPRIZE 竞赛的半决赛阶段，参赛团队将进行早期临床研究，以证明可行性并收集有关功能和生物标志物结果的初步数据。
“我们刚刚完成了试点研究的数据收集部分，我们对能够招募受试者并安全地在健康老年人群中实施elamipretide干预感到非常鼓舞，”Marcinek说道。“我认为这反映了老年人群体对支持开展严谨的健康老龄化策略科学试验的热情。目前存在很多关于逆转衰老的未经证实的方法和宣传，因此这类研究对于推动转化衰老科学的发展至关重要。”
该研究结果预计将于6月在美国老龄化协会年会上公布。
从眼睛到大脑
在Stealth公司正在进行的与年龄相关的疾病项目中，最先进的是bevemipretide（SBT-272）。该化合物目前正处于治疗干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的I期临床试验阶段，临床前研究也探索了其在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病等神经退行性疾病模型中的应用潜力。
基于从 elamipretide 中获得的经验，bevemipretide 旨在达到某些组织（尤其是中枢神经系统）中更高的浓度。
布朗说：“贝维普瑞肽最令人兴奋之处在于，我们似乎能够将治疗浓度的药物输送到其他化合物无法达到的组织隔室，而我们目前采用的给药途径或浓度都无法达到这种效果。大脑就是一个很好的例子。我们知道，我们可以靶向大脑中的线粒体，这为我们的研发项目提供了一个独特的机会。”
在干性 AMD 中，贝维普瑞肽以滴眼液的形式给药，以靶向视网膜中的线粒体。
布朗说：“人们通常不会把眼睛看作是产生大量能量的器官。但如果考虑到器官重量，眼睛却是人体最耗能的器官之一。想想看，在我们清醒的每一小时里，我们的视锥细胞和视杆细胞都会不断受到刺激，神经冲动不断地传递到大脑进行处理。”
“眼睛对生物能量的需求巨大，因此眼睛某些部位，特别是感光细胞周围，线粒体密度非常高。我们知道眼睛的某些部位能量需求很高，会随着年龄增长而衰退，并且与年龄相关性黄斑变性有关，所以针对线粒体进行治疗真的令人兴奋。”
Stealth公司预计bevemipretide的1期临床试验结果将于“今年晚些时候”公布。
下一代项目正在进行中
在临床前研究方面，该公司还有两个项目正在开发中，其中包括SBT-255，这是一种线粒体肽，在心脏和骨骼肌中显示出良好的组织分布。由于这些组织特别容易受到与年龄相关的线粒体生物能量学衰退的影响，因此该化合物的主要目标适应症是心肌病和其他涉及心脏能量学障碍的疾病。
布朗表示，对老年啮齿动物模型的研究表明，心脏功能的关键指标有所改善；此外，利用从衰竭的人类心脏中分离出的线粒体进行的实验室研究也表明，线粒体呼吸作用有所改善，活性氧的产生有所减少。
布朗说：“我们在二月份科罗拉多州的一个会议上展示了一张海报，表明在这些衰竭的人类心脏线粒体中，我们可以改善线粒体功能，并减少从电子传递链泄漏的活性氧的数量。因此，这对我们来说也非常令人兴奋：我们不仅在老年啮齿动物模型中看到了这种新型化合物的益处，而且在人类心脏线粒体中也看到了益处。”
最后，一种名为SBT-589的化合物代表了隐形研发管线中一类新型线粒体疗法，其作用机制与其他项目不同。该化合物旨在靶向线粒体电子传递链复合物I的功能障碍，这种缺陷与多种神经退行性疾病和线粒体疾病有关。尽管该项目目前专注于罕见的神经系统疾病弗里德赖希共济失调，但复合物I功能障碍也与更常见的年龄相关疾病有关，包括帕金森病。
布朗说：“我认为，在常见的神经退行性疾病以及更罕见的线粒体疾病中，复合物 I 应该成为我们尝试治疗的目标。”
最终，显而易见的是，FORZINITY 的获批仅仅是线粒体疗法领域的一个开始，而与年龄相关的疾病正是 Stealth 等公司关注的焦点。
布朗说：“真正令人兴奋的是，水涨船高，所有船只都会受益。既然我们已经证明在这个领域可以取得成功，那么对我们以及该领域的其他公司来说，最令人兴奋的是，现在有了一个清晰的发展路径。”
“我们非常希望并乐观地认为，随着众多公司致力于研发针对线粒体的疗法，未来会有更多公司加入进来。更多公司满足日益增长的未被满足的需求，最终应该意味着患者能获得更好的治疗。”
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