靶向 GPX4 的疗法可减少表观遗传年龄标志物和循环中的炎症水平，这引发了人们对治疗皮肤之外影响的广泛探讨。
长寿科技公司 Rubedo Life Sciences 报告称，在其接受试验性抗衰老疗法（senotherapeutic）RLS-1496 治疗后，受试者皮肤测得的表观遗传年龄出现了统计学意义上的显着下降。这为其靶向细胞衰老（cellular senescence）日益增加的早期临床证据增添了新的维度。
这项研究本身规模不大：这是一项针对特应性皮炎（atopic dermatitis）患者的 1b 期临床试验，局部治疗四周后，光老化皮肤测得的表观遗传年龄平均减少了 2.1 岁。其中反应最好的患者则呈现出完全不同的结果。在第 63 天（即最后一次外用给药约一个月后），该参与者的皮肤生物钟显示比基线年轻了 11.7 岁。Rubedo 在波士顿举行的衰老研究和药物发现（ARDD）会议上展示了这些数据，同时公布的还有胶原蛋白及衰老相关特征的变化，更有趣的是，血液中的炎症标志物也发生了变化。
逆转表观遗传时钟的前景无疑极具吸引力，但 Rubedo 的最新发现之所以更有价值，或许不在于表面上年轻了多少岁，而在于它揭示了抗衰老疗法的作用范围。以血液为例。大多数患者体内检测不到 RLS-1496 的循环浓度，但他们的炎症标志物却同样下降了。如果在某一小块皮肤中清除衰老细胞能够平息其他部位的炎症信号，那么其意义将远超皮肤病学的范畴。这一生物学机制其实早有印证——衰老相关分泌表型（SASP）与其说是一个秘密私语，不如说是一个公开广播，细胞因子会被输送到远离释放它们的细胞的地方。这意味着局部干预产生远端呼应是完全合乎情理的。要证明具有意义的全身性效应则需要完全不同级别的实验，仅凭四个患者组成的空白对照组是无法下定论的。这种双重机制值得我们单独关注：通过铁死亡（ferroptosis）针对病理性衰老细胞；同时为其处于应激状态但仍具活力的邻近细胞重置氧化还原状态。实际上，这是一种细胞分类筛选机制，相比于对任何衰老细胞无差别地发起攻击，这是一种更具甄别力的方法。皮肤的便利之处在于它可以进行活检、拍照和计数——对于一种声称能够区分不同细胞的药物来说，这是一个极好的验证基地。至于报道中皮肤表观遗传年龄减少 2.1 岁的结果？这当然令人鼓舞，特别是在作为早期迹象表明药物干预可以影响人类生物学衰老标志物方面；然而，该分析仅涉及 11 对配对样本，证明这些分子变化能够转化为持久的临床获益才是真正的终极目标。
不止于表层
这项表观遗传学分析由独立实验室使用 MitraBio 衰老时钟进行，结果显示 DNA 甲基化变化逆转了与皮肤衰老相关的模式。活检还显示，衰老相关特征减少、细胞外基质表达改变，且 III 型胶原蛋白纤维增加了 10%。需要说明的是，时钟对比是以每个患者自身的基线为参照，而非对照组。联合创始人兼首席科学官马尔科·夸尔塔博士（Dr. Marco Quarta）在接受采访时表示，时钟的存在与其读数本身同样意义重大。他在接受 Longevity.Technology 采访时表示：「看到生物学衰老生物标志物（如表观遗传年龄）被纳入我们的临床试验以及近期的其他研究中，并在传统临床终点之外获得更广泛的认可，这令人格外兴奋。」
接下来是血浆。对大约 10,800 种循环蛋白质的筛查显示，CCL22（一种与特应性皮炎严重程度密切相关的趋化因子）是下降幅度最大的蛋白之一。到第 36 天，接受治疗的患者体内的该蛋白较基线下降了 17%，而对照组则上升了 19%；相关的 2 型炎症标志物也呈相同趋势变化。更广泛的炎症通路则保持稳定——对于一种旨在实现精准选择性的药物而言，这正是关键所在。
这种信号源自何处尚不完全清楚。药物几乎没有进入血液循环，显然是其他因素进入了血液。究竟是不断减少的衰老细胞群体停止了 SASP 广播，还是单纯因为皮肤状况改善而发出的求救信号减少，目前尚未有定论；CCL22 水平的下降是否能转化为患者能够察觉的实际变化也同样未知。
Rubedo 首席执行官弗雷德里克·贝丁菲尔德博士（Dr. Frederick Beddingfield）将这些发现描述为一个重要的转化里程碑，他指出表观遗传衰老标志物的变化伴随着选择性清除衰老细胞以及循环炎症减轻的证据。
他表示：「这些发现巩固了我们 SenoAdaptive 方法靶向底层疾病生物学的潜力，并支持其超越皮肤病学应用至免疫学和炎症领域的潜力。」
细胞选择的艺术
GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）是一种能够阻止细胞膜酸败的酶，它能中和脂质过氧化物，否则这些过氧化物会引发铁死亡（一种铁依赖性的细胞死亡形式）。衰老细胞对它的依赖极大。调节 GPX4 会导致其中依赖性最强的细胞消亡，而它们那些处于应激状态但未衰老的邻近细胞似乎通过开启 NRF2（细胞抗氧化防御的主调节因子）来应对同样的刺激。Rubedo 将这种技术称为 SenoAdaptive。他们在 ARDD 会议上的演讲以尼采的名言开篇——杀不死你的使你更强大——这一次，这不再是一句励志的陈词滥调，而是对该机制的公正总结。
那么，是什么决定了哪些细胞消亡以及哪些细胞得到强化呢？夸尔塔博士告诉我们，这取决于细胞的状态和剂量。他解释说：「病理性的衰老细胞会积累氧化损伤和脂质过氧化，使它们更接近铁死亡的阈值。在适当控制的剂量下，RLS-1496 可以将这些脆弱的细胞推向选择性清除，而更健康或可恢复的细胞则保留了激活保护通路（包括 NRF2）的能力。」换句话说，这只是对那些已经站在悬崖边缘的细胞轻轻推了一把。
日光性角化病（actinic keratosis）研究的活检结果显示，其变化与这两种过程一致，包括多种皮肤细胞群中的炎症信号减少。
不断扩展的临床版图
在临床方面，日光性角化病研究显示，在 28 天后，22 名患者的皮损平均减少了 49%（高于 6 月份报道的中期数据 46%），且刺激性极小或完全没有刺激。这些结果为 Rubedo 的分子发现增添了临床上可测量的疾病结局，尽管仍需要更大规模的、设对照组的研究来确立其疗效和持久性。
接下来是毛发。针对雄激素性脱发（androgenetic alopecia）的 2a 期临床试验预定于 10 月份启动——夸尔塔将其描述为「主要是一项战略和科学决策，而非向消费市场进军」。他指出，衰老会导致毛囊小型化和干细胞受损，而现有疗法主要作用于激素通路，RLS-1496 则旨在针对底层的衰老生物学。在实验室中维持存活的人类毛囊上，该药物的表现堪比甚至优于非那雄胺。脱发研究在实践上也具有吸引力。夸尔塔补充道：「雄激素性脱发还具有相对快速、可测量的临床结果，且存在着巨大的未被满足的医疗需求。」
更广阔的视野
Rubedo 目前的临床雄心仍然坚定地扎根于皮肤病学；其更长期的挑战将是确定在皮肤中观察到的细胞精准度是否能够在不易触及的组织中得以维持。夸尔塔对此表示认可，他指出，对于全身性给药制剂而言，「控制药物暴露量并解释组织敏感性的差异变得更加重要」。这可能会被证明是一项要求更高、但对抗衰老疗法具有深远意义的实验。
📎 来源：Longevity Technology