长链非编码RNA（lncRNA）在衰老过程中调控转录和表观遗传程序。然而，目前尚无系统性研究系统地整合多层次分析来揭示其多样化的调控作用。此外，具有治疗衰老相关疾病潜力的lncRNA仍未被充分探索。本研究利用基于Perturb-seq的CRISPR-dCas9-KRAB基因敲低系统，结合单细胞多组学分析，系统性地扰动了32个高丰度衰老相关lncRNA（PtbAlncs），从而实现了转录组和染色质可及性的同步分析。该分析揭示了此前未被表征的lncRNA在衰老调控中的关键作用，并通过计算和实验验证了这些作用。这些lncRNA通过调控单细胞ATAC测序模块中不同但又相互重叠的表观遗传基序，进而调控不同的单细胞RNA测序模块。其中，HOTAIRM1是一种DNA修复相关的PtbAlnc，它通过与BANF1和p53在凝聚体中的双链断裂位点协同作用来稳定DNA修复。HOTAIRM1的缺失会损害DNA修复并触发p53介导的细胞衰老。在老年小鼠肺部，腺相关病毒介导的HOTAIRM1过表达可减少纤维化、减轻组织损伤并促进细胞增殖，凸显了其治疗潜力。
