异常激活的 STING 信号通路与衰老相关炎症密切相关，但此前尚无针对 STING 的临床获批药物。本研究通过高通量筛选发现，已获普用于治疗弗里德赖希共济失调的 FDA 批准药物 Omaveloxolone 是一种强效的 STING 降解剂（DC50=118 nM，Dmax=98.6%）。它能以高亲和力（KD=21.4 nM）结合 STING 结合域底部，产生类似“撬棍”的行为导致 STING 构象去稳定化，阻碍其闭合、增加疏水暴露并降低热稳定性。这种构象扰动会增强 E3 泛素连接酶 HUWE1 的识别，导致蛋白酶体降解。在活体实验中，Omaveloxolone 能耗尽 STING、抑制下游炎症信号，并改善老年雄性小鼠的衰老相关炎症表型。由于该药同时也是已知的 NRF2 激活剂，这些体内益处可能体现了对炎症和抗氧化途径的双重调节。这项研究表明 Omaveloxolone 是一种分子撬棍样 STING 降解剂，为通过构象扰动靶向 STING 提供了机制框架。
📎 来源：Nature Communications nature-communications（IF: 15.7） | 查看原文