细胞衰老是指细胞停止分裂但抵抗死亡的状态，这种状态会随着时间的推移在组织中积累，已成为长寿医学中最有前景的靶点之一。衰老细胞在发育、伤口愈合和癌症预防中发挥着重要作用，但随着年龄增长或病理状态的发生，它们会逐渐积累，最终变得有害：它们会分泌衰老相关分泌表型（SASP），这是一种由多种促炎因子组成的混合物，会导致慢性炎症、纤维化和组织功能障碍，并将衰老“传染”给邻近细胞。
2011年Baker等人的开创性研究表明，清除衰老细胞可以延长INK-ATTAC小鼠的健康寿命，从而催生了一种全新的治疗类别。自此，选择性杀死衰老细胞的衰老细胞清除剂（senolytics）和调节衰老细胞分泌表型（SASP）或重编程衰老细胞的衰老细胞调控剂（senomorphics）已成为重要的研究和投资领域。
目前，衰老细胞清除领域正从临床前研究走向临床应用，多家公司已将候选药物推进至人体试验阶段，涵盖纤维化、皮肤病和代谢性疾病等适应症。然而，仍存在诸多挑战，包括缺乏标准化的生物标志物、衰老细胞群体的异质性以及安全性和长期疗效方面的疑问。一些专家甚至对衰老范式本身提出了质疑。此外，衰老细胞清除剂在临床试验中也遭遇了一些显著失败，这在一定程度上抑制了人们对该领域的关注。
我们邀请了四位专注于衰老生物技术公司的领导者，讨论是什么吸引他们进入这个领域，是什么让他们的方法独具特色，他们在走向临床的道路上面临哪些障碍，以及衰老疗法最终可能为人类健康带来什么。
您认为衰老细胞清除/衰老细胞形态疗法最吸引人的地方是什么？是什么让您确信这条道路值得认真探索？
Marco Quarta，Rubedo Life Sciences联合创始人兼首席执行官
衰老细胞清除疗法和衰老细胞形态学疗法最吸引我的地方在于它们有可能从根本上解决衰老问题。细胞衰老是多种慢性疾病的致病因素，这为我们提供了一个难得的医学契机，可以从根本的生物学层面进行上游干预，而不仅仅是治疗下游症状。
我的信念源于证据，这些证据表明衰老细胞如何积极地调控炎症、纤维化和干细胞功能障碍。认识到这一生物学领域是一个重要的转化前沿，促使我们在 Rubedo 开发了 RLS-1496。这种首创的 GPX4 调节型衰老治疗药物源自我们基于人工智能的多组学平台 ALEMBIC。
RLS-1496 在美国和欧洲顺利进入临床试验阶段，这无疑是最有力的证明。它将一个引人入胜的科学概念转化为临床上可操作的现实。对我而言，这证实了该领域已准备好从探索阶段迈向造福患者的阶段。
洛娜·哈里斯，埃克塞特大学分子遗传学教授；SENISCA创始人
我最初开始认真考虑将衰老作为药物靶点，是在INK-ATTAC小鼠实验的早期数据公布之后。在此之前，虽然有证据表明这些细胞有害，但缺乏确凿的证据证明它们是衰老的驱动因素而非仅仅是“乘客”。清除衰老细胞能够改善多个器官系统功能的研究结果极具说服力。
与其仅仅关注疾病的最终结果，不如探究与年龄相关的疾病的根本机制，这才是更有效的医学方法。目前，我们往往是在疾病发生后才进行补救。由于衰老相关疾病具有共同的根源，许多老年人同时患有多种慢性疾病，最终需要服用多种可能产生相互作用的药物。治疗通常在症状出现很久之后才开始，而更早、更积极主动的治疗方法则可以减轻患者的用药负担，简化治疗方案，并尽早进行干预。在我看来，衰老作为疾病驱动因素的证据基础现在已经非常明确。我认为这是医学的新前沿领域。
罗宾·曼苏卡尼，Deciduous Therapeutics 首席执行官
衰老细胞是新型疗法极具吸引力的研究领域，因为它们是上游的多适应症靶点。衰老细胞通常表达多种纤维化和炎症通路，而大多数疗法仅针对单一通路。这些单靶点通路通常位于下游较远的位置，只能提供微弱且异质性的疗效。我们的数据支持衰老是代谢性疾病和纤维化疾病的关键调控因子。
此外，随着年龄增长，大多数患者都会出现衰老相关的合并症。系统性清除衰老细胞可产生多方面疗效。最后，抗衰老疗法通常只需一次治疗即可产生持续数月甚至更久的持久疗效。综上所述，我们相信，一种有效且安全的抗衰老疗法可能具有革命性意义。
Adam Freund，Arda Therapeutics联合创始人兼首席执行官
最吸引我的并非“衰老”这个标签，而是靶向细胞清除的临床疗效。我们已经看到这种方法在自身免疫性疾病中的B细胞、哮喘中的嗜酸性粒细胞以及移植物抗宿主病（GvHD）中的髓系细胞中发挥作用。如果这些相对粗略的策略有效，那么更具针对性的方法——精确清除最具致病性的细胞状态——很可能是一种强大的治疗策略，可应用于多种疾病和细胞类型。
衰老细胞被认为会引发多种疾病，包括衰老本身，但这种衰老假说及其治疗推论——靶向清除衰老细胞（衰老细胞清除疗法）或调节衰老细胞（衰老细胞形态调节疗法）——却难以转化为患者获益。这是因为衰老领域本身就存在一个悖论：它的基础模型过于狭隘，而后续的定义又过于宽泛。
首先，该领域依赖于一组狭隘的体外模型（例如，DNA损伤诱导的成纤维细胞衰老），这些模型并不能反映人类疾病，却被用来定义衰老标志物（例如，p16、Bcl-2、SA-β-gal或炎症细胞因子）。然后，它将任何表达少数这些标志物的体内细胞都生硬地归入衰老的范畴。
这造成了一种虚假的框架，在这个框架中，截然不同的细胞状态被认为在生物学上相关，并假定它们在疾病中发挥着类似的因果作用。事实上，单细胞数据表明，传统的体外衰老模型与人类疾病中发现的细胞状态几乎没有重叠，而且经典的衰老标志物在多种正常细胞类型和细胞状态下均有表达。
衰老细胞清除领域已提供了临床前概念验证，证明我们可以安全地将细胞清除策略应用于实体组织和非免疫细胞。这是一项重大的技术进步。然而，下一个临床成功时代将来自于摆脱这种体外定义的细胞状态，转而绘制每种人类疾病独特的内源性细胞结构图谱，从而识别并手术清除驱动疾病进展的特定异常细胞状态。
贵公司在衰老领域有何独特之处？贵公司的技术方法是什么？为什么选择这种方法？
马可·夸尔塔
Rubedo的独特之处在于，我们摒弃了将衰老视为单一整体的观念。衰老细胞具有异质性，且依赖于特定环境；只有了解其具体脆弱性，才能真正有效地进行药物治疗。我们的理念是精准衰老疗法：识别功能依赖性，并设计与特定疾病生物学相匹配的选择性疗法。
我们的技术优势在于ALEMBIC平台，它能够以高分辨率解析细胞异质性。该平台使我们能够识别出GPX4相关生物学是某些衰老状态下的关键脆弱性因素。通过研究这些适应应激的细胞如何存活，我们可以以手术般的精准度破坏它们。
这不再仅仅是一个发现的故事。随着 RLS-1496 进入临床试验阶段，我们正在验证一种全新的机制方法。我们的目标是推动该领域摆脱“广谱”药物的局限，转向选择性强、实用且具有生物学基础的疗法。
洛娜·哈里斯
我认为我们的工作与其他同领域研究者截然不同。衰老细胞形态学、衰老细胞亚型特异性衰老细胞清除方法、免疫再生以及表观遗传重编程等领域都涌现出许多令人瞩目的研究成果。而我们的方法则略有不同。我们是最早证明衰老并非不可逆的学术团队之一，并且数十年来一直在学术环境中深入研究我们所关注系统的生物学基础。这使我们能够找到一个与细胞自身生物学机制相契合的全新独特切入点。
我们拥有独特的单基因重编程方法，这与传统的表观遗传重编程截然不同。该方法作用于目标基因的生物学基础，从而恢复其天然的、内源性调控的基因表达。它并非过度表达或敲低衰老相关基因，而是重置细胞对这些基因的正常调控能力。我们真希望这是我们主动选择的，但实际上，这正是我们技术的功能所在！我们认为，这项技术有助于在正确的细胞环境中维持细胞功能，使细胞保持原位，同时保持细胞间的所有相互作用以及完整的组织微环境。
罗宾·曼苏卡尼
众所周知，有效的免疫系统能够快速识别并清除衰老细胞。然而，这种免疫功能——特别是iNKT细胞的功能——会随着时间的推移而受损。首先，我们投入大量精力研究究竟是哪些免疫细胞（自然杀伤T细胞）负责清除衰老细胞。随后，我们设计了一种新型小分子，能够特异性地恢复NKT细胞的功能，从而在代谢性疾病和纤维化疾病中实现单次给药的疗效。
脱靶安全性问题一直是衰老领域的主要瓶颈。这是因为许多衰老细胞清除疗法都是由癌症疗法改造而来。因此，它们通常不仅靶向衰老细胞，还会基于非特异性的抗凋亡通路清除健康细胞。我们的方法是恢复内源性免疫通路。此外，即使在有效剂量的30倍下，我们也未观察到任何安全性问题。
亚当·弗罗因德
大多数衰老领域的公司都基于“衰老优先”的假设：从衰老细胞标志物入手，然后寻找表达这些标志物的疾病。然而，正如上文所述，单细胞数据表明，经典的体外衰老表型并不存在于大多数患病的人体组织中，而基于人工模型中识别出的标志物进行研究，已导致整个行业屡次转化失败。
Arda 的方法从根本上来说是“疾病优先”。Arda 的平台不是寻找衰老细胞，而是识别和靶向驱动疾病的细胞状态，而不管它们与传统衰老标志物的关系。
我们利用高分辨率的发现引擎，精准定位与疾病因果关系最密切的特定细胞群。通过将大规模、多模态的单细胞转录组学与人类遗传学和疾病生物标志物相结合，我们能够精细地识别致病细胞状态。一旦确定了致病状态，我们将整合转录组学和蛋白质组学数据，筛选出高保真度的表面标志物，从而设计出能够选择性、灵敏地清除靶细胞并保护健康组织的疗法。
这种以细胞为中心的策略能够产生更易于操作且更持久的干预措施。我们不再试图调节单个通路或解析复杂冗余的细胞内信号传导，而是直接清除失调的细胞。这种对组织微环境的“重置”绕过了分子调控的局限性，其作用机制在于消除病理的根源。
您将采取怎样的策略将您的疗法推向临床，包括目标适应症以及与合作伙伴和监管机构的合作？
马可·夸尔塔
我们的策略侧重于衰老可测量且具有明确致病性的疾病，例如皮肤病和纤维化疾病。对于 RLS-1496，我们采用了一种独特的设计，跳过了健康志愿者，直接在“篮子试验”中对不同的患者群体进行药物测试。通过同时测试慢性皮肤病变和健康皮肤，我们能够同时评估药物对疾病和皮肤衰老的影响。
这种方法将皮肤视为未来系统性推广的“快速通道”验证途径。我们还优先考虑与监管机构的协调一致，并尽早与FDA和EMA接洽。目前的主要瓶颈之一是缺乏标准化的生物标志物，因此我参与了Phaedon研究所的工作，旨在构建一个共享的转化框架。
合作至关重要。我们与学术界和产业界的领军人物携手合作，确保数据的可靠性。如果该领域要取得成功，我们不仅需要强效药物，还需要一套清晰统一的衰老测量和解读方法。
洛娜·哈里斯
与其他针对衰老的疗法一样，我们的技术有望影响多种与年龄相关的疾病及其他领域。我们早期的市场调研显示，该技术在医药和药妆等多个应用领域都存在机遇，而我们也已着手开发这些领域。我们正在开发用于治疗衰老相关疾病的寡核苷酸疗法，最初的研究对象是特发性肺纤维化（IPF），因为它是一种名副其实的衰老性疾病，被认定为罕见病（因此符合孤儿药资格），并且存在着切实的临床需求。不过，我们认为这只是一个引子：在该领域的概念验证将为其他疾病的治疗打开大门。
更广泛应用的障碍不在于“药物是否有效”，而在于“我们能否将其递送到目标部位”。寡核苷酸相比传统的小分子药物具有几项重要优势，例如能够以精准靶向的方式治疗那些原本难以成药的疾病。其脱靶效应和药物耐受性通常也优于小分子药物。真正的挑战在于如何将其递送到目标部位。我们已在多种不同的细胞系中测试了我们的先导化合物，并证实其对皮肤、肺、脑、关节和眼部细胞均有效。我们早期就做出了战略决策，专注于那些可以通过局部给药实现的疾病，以期尽早取得临床成功。从长远来看，随着技术的不断发展，我们计划将研究范围扩展到那些需要更复杂递送方式的疾病领域。
在医学美容领域，我们与欧莱雅建立了非常成功的合作关系，提供新的皮肤健康方案，这验证了我们的技术，并将提供人体体内概念验证。
罗宾·曼苏卡尼
我们专注于衰老相关疾病，例如肺纤维化和各种代谢性疾病。由于这些疾病往往是合并症，我们计划在首批临床研究中收集多种疾病指标。我们的目标不仅是研发出一种有效清除衰老细胞的疗法，更重要的是，要证明该疗法在特定疾病适应症方面显著优于目前的标准疗法。未来，我们还计划测试与年龄相关的癌症、自身免疫性疾病和遗传性疾病。
亚当·弗罗因德
我们致力于在多种炎症和免疫性疾病中开展精准细胞清除研究，初期重点关注纤维化。每个项目都针对其特定的疾病背景进行了优化，包括靶点选择、分子设计以及临床和监管策略。
您认为我们距离看到多种获批的衰老细胞清除/衰老细胞形态疗法还有多远？目前限制进展速度的最大因素是什么？
马可·夸尔塔
与三年前相比，我们距离获批疗法更近了一步。从“概念上的兴奋”到“实际操作”的转变显而易见，新型衰老细胞清除机制（如GPX4调节）和新型衰老细胞形态学机制（如PAI-1抑制剂）已进入临床试验并推进至二期研究。然而，转化应用的复杂性仍然制约着研发进程：衰老在不同组织和疾病阶段的表现各不相同。
两大障碍是生物标志物和资金。我们缺乏标准化的方法来确认靶点结合情况，并将生物学变化与临床结果联系起来。此外，尽管该领域已日趋成熟，但仍需要持续的资金支持来克服任何新兴疗法类别都会面临的挑战。
科学基础扎实，机遇真实存在。如果我们能将创新生物学与严谨的临床试验设计以及对经验证的测量工具的重视相结合，该领域将取得最快的发展。
洛娜·哈里斯
我认为我们距离目标还有一段路要走，但我们现在看到越来越多的早期研究进入临床试验阶段。阻碍这些新兴技术更广泛应用的一个因素是，我们仍然缺乏标准化和经过验证的生物标志物，无法将衰老细胞的减少或重编程与临床试验中的疾病结果联系起来。临床领域对于我们旨在治疗的大多数疾病都有非常明确的治疗终点，但挑战在于如何将这些终点与衰老细胞的治疗效果联系起来。
药物监管框架可能也需要进行调整，才能将这些新方法纳入主流。我们很容易忘记，这是一个非常新的领域，需要监管和政策思维的转变，因此，现有基础设施尚未建立起评估这些疗法的能力，这一点不足为奇。我们的方法与目前监管机构和大型制药公司所熟知的“一药一适应症”模式截然不同。
一旦我们看到这些早期采用者中的一位在临床上取得了真正的成效，我认为就会掀起一股热潮。我们其中一位的成功就是整个领域的成功，也会为其他人创造机会。不过，现在还处于早期阶段，我们需要谨慎行事，深思熟虑。
罗宾·曼苏卡尼
主要的瓶颈在于安全性。大多数衰老细胞清除疗法都是由癌症药物改造而来，存在脱靶效应，导致治疗窗口非常窄。虽然这在肿瘤治疗领域或许可以接受，但在慢性衰老相关疾病领域却是一个瓶颈。尽管如此，目前已有几种新一代衰老细胞清除疗法进入临床试验或即将开展临床研究。这些疗法展现出更佳的安全性，因此治疗窗口也更宽。因此，我们相信衰老细胞清除疗法的概念验证指日可待。
亚当·弗罗因德
我认为，即便最终能达到获批的里程碑，距离大规模审批潮也还很遥远。该领域目前面临的瓶颈在于一种“衰老优先”的框架，这种框架如同用锤子敲击钉子，寻找临床上的“钉子”，而不是从根本上理解疾病的生物学机制。
该领域陷入技术循环，加剧了这一问题。首先，它依赖于与驱动人类疾病的细胞状态几乎毫无相似之处的细胞培养模型。其次，它使用过于灵活的定义来弥合转化鸿沟：从这些人工模型中定义的少数标记物被用来识别疾病中的细胞。一旦找到这些标记物，它就“验证”了最初的体外模型，却忽略了细胞表型其余部分完全不同的事实。
这种循环之所以持续存在，是因为很少有研究对模型和人类疾病状态进行严格的、完整的表型比较，导致该领域只能追逐那些与大多数人类病理学日益无关的还原论特征。除非我们停止验证预先定义的类别，转而开始识别致病性的、疾病特异性的细胞群，否则转化失败的局面很可能会持续下去。
您认为衰老细胞清除/衰老细胞形态学疗法在短期和长期内能为人类带来哪些益处？
马可·夸尔塔
短期内，我预计衰老疗法将在衰老明显具有致病作用的特定疾病中展现出巨大的价值，例如纤维化、慢性炎症和代谢紊乱。这些疗法能够以传统药物无法企及的方式，减轻病理性炎症并恢复再生能力，且具有长期、持续的疗效。
展望未来，我们正在构想一种预防医学模式。通过在明显疾病出现之前将组织恢复到生理状态——类似于我们治疗糖尿病前期——我们可以通过治疗由细胞衰老相关生物标志物预测的先兆疾病来延缓或减轻多种与年龄相关的疾病。
衰老疗法本身并不能“解决”衰老问题；衰老是一个多因素过程。然而，衰老疗法将与代谢和表观遗传干预措施一起，成为长寿医学的基石。其目标是尽可能长时间地保持机体功能和抵抗力，从根本上改变人类衰老的体验。
洛娜·哈里斯
我认为这些方法具有真正的变革潜力。短期内，我们将能够为某些特定年龄相关疾病提供更好的治疗方案，这些方案与目前可用的方案不同，因为它们能够真正地改变疾病进程。
我认为，早期治疗一种老年疾病有可能延缓其他疾病的发生，因此我们或许能看到治疗部位以外的其他器官系统也受益。如果我们成功了，我们或许就能用几种药物治疗多种疾病，这将降低医疗成本并提高生活质量。
从长远来看，我认为疾病预防将成为一种选择。我们将能够更早地进行治疗，采用更简化的药物方案，从而为患者带来更好的疗效。或许在患者首次确诊慢性老年相关疾病时，就可以为他们提供预防性、积极主动的药物，以延缓甚至预防下一次疾病的发生。预防性治疗的风险收益比显然与治疗有所不同，因此必须对长期安全性进行全面评估，但我认为这是一个非常令人振奋的领域。
罗宾·曼苏卡尼
我认为，安全性和有效性均高的抗衰老疗法将有望成为具有多适应症的单药疗法。鉴于大多数抗衰老疗法都是小分子药物，其成本和患者可及性都极具吸引力。因此，我相信，合适的疗法将具有革命性意义，并被全球广大民众广泛接受。
亚当·弗罗因德
我认为“衰老细胞清除剂”这个术语最终会从临床词汇中消失，因为它无法提供一个统一的框架来简化靶点的寻找或提高转化成功的几率。如果按照某种宽松的定义，衰老确实在多种疾病中发挥作用，那么它本身就是一个异质性很强的过程，最终获批的任何疗法，其作用机制和目标人群都将如同两种毫不相关的药物一样截然不同。因此，“衰老细胞清除剂”不太可能成为一个有意义的治疗类别。
从长远来看，在致病细胞领域取得成功，不会像使用单一药物清除衰老细胞来治疗多种疾病那样；而是一系列高度特异性的、以细胞为中心的疗法，旨在清除驱动特定疾病的确切致病细胞群