胸腺在免疫系统的发育中扮演着核心角色，尤其在支持T细胞发育（T细胞的名称、成熟和分化均在胸腺中完成）以及通过产生树突状细胞来区分自身和非自身抗原蛋白方面发挥着重要作用。随着年龄的增长，胸腺会逐渐萎缩——这一过程被称为退化——其组织结构也从海绵状逐渐转变为脂肪状，功能也随之丧失。然而，这一过程的时间和程度因人而异。更复杂的是，每个人的胸腺解剖结构和在胸腔中的确切位置也存在很大的个体差异。因此，20世纪60年代著名的弗兰克·内特（Frank Netter）图示（例如下图左侧所示）并不能反映出这种显著的异质性，而随机抽取的12张胸部CT扫描图像（下图右侧所示）则能更好地展现这种异质性。
本周《自然》杂志上发表的两篇具有里程碑意义的论文（这里和这里）利用人工智能量化了两个大型队列中胸腺的健康状况，然后将该指标与广泛的健康结果相关联。
在本期《真相揭秘》中，我将探讨三个问题：（1）人工智能是如何确定胸腺健康状况的？；（2）胸腺健康状况与关键临床结果有何关联？；（3）我们能否在晚年促进（即恢复）胸腺健康？订阅
1. 人工智能是如何确定胸腺健康状况的？
这项工作是通过开发和验证一个分为两个阶段的人工智能流程而实现的：第一阶段用于胸腺床的定位和分割，第二阶段用于量化一个名为“胸腺健康评分”的数字标记。该算法开发涉及的内容很多，因此我不会赘述所有细节，只提供一个简要概述。第一阶段采用监督学习方法，由两位放射科医生审阅了2461例胸部CT扫描图像。该阶段训练了一个3D U-Net模型，利用质心坐标自动识别胸腺床的3D裁剪区域，准确率达到了99.8%。
第二阶段使用了一个预训练的基础模型，该模型使用 SwAV（即多视图交换分配）进行训练，SwAV 是一种自监督模型，生成了一个包含 4096 个特征的高维胸腺表征。相比之下，放射学采用的还原论和主观评分标准为 0 到 3 分，其中 0 分表示胸腺完全退化且脂肪堆积，3 分表示致密、完整的腺体软组织。值得注意的是，自监督学习 (SSL) 的性能优于监督学习（AUC 分别为 0.75 和 0.55），这反映了 0-3 分分类器的浅层性，而 SSL 则采用了整体性的自学习人工智能。胸腺健康评分范围为 0 到 100，最高分代表胸腺完全健康。
算法工作扩展到可解释性，包括 Shapely 值分布（意味着该模型是整体的，不依赖于任何“神奇”像素）和遮挡敏感性（表明该模型的性能不受肋骨、胸骨、肺组织的影响，而是直接关注胸腺床）。
下面几张遮挡敏感性显著性图显示了胸腺床焦点，该焦点不受邻近结构的影响，并使用喷射颜色标度进行表示。
现在，人工智能已准备好处理来自 2 个大型参与者队列的约 25,000 个 CT 扫描（每个扫描文件超过 30 MB），以提供胸腺健康评分。它在不到 14 小时内完成了这项工作，平均每个扫描不到 2 秒！
2. 胸腺健康与关键临床结果有何关联？
这两个队列分别是国家肺癌筛查试验 (NLST) (N=25,031) 和弗雷明汉心脏研究 (FHS) (N=2,581)，每个队列都有基线人口统计学数据，并进行了超过 12 年的长期随访以评估健康结果。
从NSLT的结果可以看出，年龄增长和体重指数升高与胸腺健康状况下降相关。此外，男性总体胸腺健康评分低于女性。
论文中包含大量关于NLST和FHS队列结局的图表。为了简化主要结局，下图为综合图表，显示全因死亡率以及不同死因的死亡率均显著降低。两个队列的结果一致。例如，NLST队列中心血管死亡风险比平均值为0.57，FHS队列为0.38（综合加权值为0.53）。死亡率的降低也延伸至消化系统疾病和肺部疾病（数据未在下文显示）。
与胸腺健康状况较差的人群相比，胸腺健康状况良好的人群肺癌发病率降低了36%（见下图，a图为发病率，b图为死亡率，已根据年龄、性别、BMI和吸烟状况进行调整）。值得注意的是，存在一个吸烟者悖论：胸腺健康评分高的吸烟者肺癌发病率较低，生存率也更高。
吸烟与较低的胸腺评分相关，而饮酒则不然。较高的胸腺健康状况与较高的高密度脂蛋白胆固醇、较低的甘油三酯、较低的空腹血糖以及较低的收缩压和舒张压相关。胸腺健康评分较低的人群中，炎症生物标志物（例如C反应蛋白和白细胞介素-6）水平升高。
在第二篇论文中，同一研究团队分析了3476名接受癌症免疫疗法的患者的胸腺评分与治疗结果之间的关系。结果显示，胸腺健康评分较低的非小细胞肺癌患者的无进展生存期缩短。
其他类型癌症（包括黑色素瘤、乳腺癌和肾癌）的生存率也呈现类似的关联，胸腺评分高的患者风险降低44%（图）。不同的免疫检查点抑制剂也观察到了类似的模式。
胸腺健康评分优于肿瘤的程序性死亡配体1 (PD-L1) 和肿瘤突变负荷 (TMB) 检测，并且是无进展生存期的独立预后标志物。在本数据集中，胸腺评分与适应性免疫功能之间存在直接关联，在癌症治疗前，T细胞多样性和胸腺T细胞生成（一种称为T细胞受体切除环的指标）均与适应性免疫功能呈正相关。
胸腺切除研究
在探讨胸腺恢复方法之前，我们先来看一篇与胸腺功能密切相关的文献。2023年，一项关于心胸外科手术中胸腺切除的重要研究发表，该研究纳入了1146例接受胸腺切除的患者和1146例匹配的对照组（平均年龄55岁）。胸腺切除的不良后果十分显著，全因死亡风险增加2.9倍，癌症发病率翻倍，癌症死亡率增加1.5倍，自身免疫性疾病风险增加1.5倍。胸腺切除后，免疫功能明显受损，CD4+和CD8+ T细胞水平显著降低（见下图）。
3. 我们能否在晚年促进胸腺健康（即恢复活力）？
近几个月来，我们对胸腺退化过程及其调控通路有了更深入的了解。胸腺退化主要是由于胸腺上皮细胞（TECs）的丢失，而胸腺上皮细胞又分为两种亚型，功能各异：皮质上皮细胞负责T细胞的阳性选择，髓质上皮细胞负责T细胞的阴性选择。当脂肪组织浸润胸腺时，胸腺脂肪细胞会表现出促炎特性，从而抑制T细胞的输出。同样，吸烟、肥胖和慢性压力等因素引起的全身性炎症，即“炎症衰老”，也会促进胸腺脂肪细胞的增殖。如今，通过临床前研究，我们已经了解了导致这些过程的关键通路。
早在2014年，FOXN1就被认为是胸腺上皮细胞（TEC）功能所必需的单一主转录因子，当时的研究表明，在小鼠中强制上调FOXN1表达可导致胸腺再生。这为静止胸腺细胞的潜在再生奠定了基础。然而，人们花费了一段时间才找到实现这一目标的途径，甚至推翻了FOXN1作为主调控因子的角色。
肝胸腺轴
张峰及其团队近期研究表明，向老年小鼠肝脏注射编码DLL1、IL-7和FLT3-L（已知可促进胸腺发育的因子）的mRNA疫苗（图），可成功增强其免疫功能。然而，这种效果是短暂的。
FGF21的故事
2025年的两份报告探讨了胸腺产生FGF21（一种生长因子，即成纤维细胞生长因子21）及其对胸腺退化的调控作用。肝脏也会产生这种生长因子，但在老年啮齿动物模型中，它对胸腺没有影响。相反，肝脏产生的肝细胞生长因子（HGF）已被证明可以逆转衰老胸腺上皮细胞（TEC）的结构变化。生长激素刺激肝脏和胸腺中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的产生。两项分别纳入6名和50名受试者的小型人体研究（TRIIM ，即胸腺再生、免疫重建和胰岛素缓解研究）表明，联合使用人生长激素、二甲双胍和脱氢表雄酮（DHEA）可能延缓表观遗传衰老，并改善胸腺质量和功能。但由于药物组合、样本量小且缺乏对照组，结论尚不明确。
胸腺中 FGF21 水平升高可增加老年小鼠的 CD8 T 细胞数量，延长其健康寿命并改善其体能。基于先前的 FOXN1 数据，敲除 FOXN1 的必需共受体 β-klotho 会加速胸腺衰老。另一篇论文使用 FGF21 敲入小鼠模型证实了FGF21 的益处，该模型显示胸腺增大，且胸腺上皮细胞 (TEC) 在整个生命周期中均有所增加（见下图示意图）。这两篇论文的同期评论推测：“年龄相关的胸腺退化与机体衰老之间的联系令人着迷，并提示我们或许可以通过对抗胸腺退化来实现全身性的年轻化。”
其他因素
从墨西哥钝口螈（蝾螈）身上学到的教训
在一系列以墨西哥钝口螈（图）为对象的精妙实验中（墨西哥钝口螈以其在胸腺完全切除后能够完全再生而闻名），研究人员鉴定出了多种介质。令人惊讶的是，FOXN1并非必需。但生长因子midkine似乎是驱动因子，是胸腺细胞生长、存活和修复的启动因子。其他参与因子包括Postn+（表达骨膜蛋白的间充质微环境）和来自血液的趋化因子Ccl19。
RANK 和 RANKL
RANK（核因子κB受体激活因子）及其配体（RANKL）被认为是髓质胸腺上皮细胞（TEC）的关键调节因子。在对老年小鼠和人类胸腺细胞培养物的研究中，证实了它们的关键作用，并证实了它们在恢复TEC功能、募集祖细胞和T细胞发育方面的多重益处。订阅
总结
这项研究有力地支持了胸腺健康是人类健康寿命的关键调节因素这一观点，而不仅仅是相关因素或联系因素。新的里程碑式研究得到了再生生物学实验模型的佐证，这些模型通过一系列介质表明，老年小鼠的健康寿命至少部分依赖于胸腺功能及其在维持适应性免疫中的关键作用。显然，我们拥有一个由幼稚T细胞组成的免疫储备库，远比老年人体内充斥着耗竭的、低质量的、具有衰老表型的记忆性T细胞要好得多。
令人惊讶的是，我们竟然忽视了胸腺的重要性长达数十年之久。本文回顾的胸腺切除对照研究的结果犹如一记警钟，该研究发现，胸腺健康评分越高，患者的健康状况反而越好。
人工智能与健康寿命的融合在此尤为引人注目。开发和验证（更不用说解释）用于量化胸腺健康的人工智能系统所付出的卓越而艰辛的努力，为深入探究两个队列中主要健康结果之间的关联奠定了基础，并进行了广泛的随访。此前，我们从未有过有效量化胸腺的方法，因此这项研究充分体现了监督学习模型、自监督学习模型和Transformer模型的强大功能。如果没有人工智能，这项研究根本无法完成。这也引出了一个问题：我们是否有办法维持胸腺的高健康状态？
但要让胸腺恢复活力并非易事。其中存在多种风险，包括诱发自身免疫、增加患癌风险以及引发炎症状态。例如，促进胸腺上皮细胞（TEC）增殖的因素可能会损害髓质阴性选择过程，导致自身反应性（攻击自身）T细胞泄漏。虽然可以诱导胸腺细胞增殖，但我们知道，例如生长激素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与癌症风险增加相关。如果胸腺恢复活力不能清除老年人体内积累的衰老细胞，那么腺体内的炎症可能会阻碍TEC的生成。考虑到这些风险，我们目前已经找到了许多在衰老过程中保持胸腺健康的方法，这些方法无疑将在未来的临床试验中进行验证。最终，我们将权衡利弊。
与此同时，我们迫切需要免疫组学。正如我在之前的多篇《真相大白》文章中强调的那样，目前临床上还没有检测方法来评估患者的免疫状态！令人鼓舞的是，在那些里程碑式的论文发表后的几天，我收到了该论文的资深作者雨果·艾尔茨（Hugo Aerts）的邮件：“我还想说，您在Substack上发表的关于‘为什么我们需要免疫组学’的文章对这项工作很有启发。我们认为这篇文章的观点非常引人入胜，而且读起来也受益匪浅。”
每年数百万次的胸部CT扫描，仅通过评估一个人的免疫状态，就有助于指导癌症患者选择合适的免疫疗法（例如，对胸腺健康评分低的患者采用更强效的联合疗法），并有助于识别罹患癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等老年相关疾病的高危人群。从实际角度来看，美国每年进行2000万次胸部CT扫描，因此可以将人工智能辅助的胸腺健康评分作为常规检查结果解读的一部分。
《超级老龄化》一书的核心观点是，我们现在拥有多层数据（基因、蛋白质、生物标志物、器官时钟，这些数据可以通过多模态人工智能整合），可以在这些与年龄相关的疾病出现症状的几十年前就确定一个人的特定风险，从而实现预防。本周的新研究发现，胸腺健康评分是了解个体风险的又一途径，它如同一个窗口，让我们得以窥见个体的适应性免疫系统和健康寿命。或许有一天，我们能够安全地使胸腺恢复活力，或者终生维持其健康，并利用胸腺健康评分进行监测。
🔗 https://erictopol.substack.com/p/your-thymus-and-your-healthspan