遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）是一组异质性遗传疾病，与髓系增生异常综合征（MDS）的风险增加相关。近期研究发现，SLF2和SMC5基因的致病性变异是Atelis综合征的病因，该综合征表现为神经发育障碍并伴有贫血和淋巴细胞减少等血液学异常。然而，其相关造血功能障碍的机制尚不明确。通过长期随访和重新评估，我们发现部分患者在年轻时就发展出MDS。为阐明这些造血缺陷的机制，我们分析了携带复合杂合SLF2突变的患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）衍生的造血祖细胞（HPCs）。突变型HPCs表现出集落形成能力受损、红系分化缺陷并伴有髓系偏向，且在异种移植实验中植入率显著降低。在脐带血CD34细胞中敲低SMC5也同样损害了集落形成。从机制上讲，SLF2-SMC5轴的破坏诱导了基因组不稳定性、p53/p21激活以及衰老样表型。ATAC测序揭示了造血干细胞（HSC）老化的表观遗传特征，包括PU.1基序处染色质可及性增加，这与髓系偏向相关。这些发现表明SLF2和SMC5功能障碍驱动了HSC的过早衰老、骨髓衰竭并易感MDS，揭示Atelis综合征是一种此前未被识别的IBMFS。
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