长期以来，慢性氧化应激被认为是肾脏疾病的元凶，但它究竟是促进慢性肾病（CKD）还是引发肿瘤，一直是个谜。为了解开这个疑惑，我们对人类胚胎肾（HEK293T）细胞进行了长达9个月的低剂量过氧化氢（50 μM H₂O₂）慢性暴露，并成功建立了两个适应性细胞株，即50R30和50R45。这些细胞在面对急性高剂量过氧化氢冲击时，表现出更强的存活能力和耐受性，这表明它们已经形成了抗氧化应激的表型。然而，尽管细胞具备了这种适应性，两个细胞株的增殖和迁移能力却显著降低，这反映出细胞活力和功能的丧失，是肾脏退行性变性的典型特征。基因转录组和蛋白质分析结果显示，细胞周期阻滞（p53和p21）、细胞衰老以及NF-κB/IL-6驱动的衰老相关分泌表型（SASP）相关的基因和蛋白表达均上调。此外，氧化应激反应以及指示生物分子损伤和适应能力受损的热休克因子1（HSF1）的表达也升高。总的来说，这些发现提示我们，慢性氧化应激主要驱动的是细胞衰老和功能障碍，而非恶性转化，从而导致类似慢性肾病病理的退行性变化。而且，单纯的长期氧化应激似乎不足以诱导癌变；肾脏恶性肿瘤的发生可能还需要额外的遗传或表观遗传改变，以及特定的细胞机制共同作用。这项研究为我们深入理解持续氧化应激如何促进肾脏细胞衰老并加速慢性肾病进展提供了机制上的新见解。
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