干细胞染色质重塑会导致基因过表达,提供染色质重编程抗衰新视角

一项在《自然-通讯》发表的新研究揭示,造血干细胞衰老的机制可能在于细胞内染色质结构的重塑。研究发现,随着年龄增长,造血干细胞中会形成新的染色质环,使Btaf1基因形成异常环状结构,并导致Btaf1基因的一个较短变体过表达。这一变化进而驱动了一系列与衰老相关的基因表达,尤其显著增加了巨核细胞祖细胞的生成,而敲低Btaf1则可逆转这一衰老表型。这一发现为理解衰老如何影响血液系统功能提供了新视角,未来或可从染色质重编程入手,寻找延缓造血系统衰老的新干预策略,以应对随着年龄增长,贫血、免疫力下降等血液健康问题。

与年龄相关的造血干细胞(HSC)功能障碍伴随着显著的转录变化,但目前尚不清楚是否有特定的转录本能够调控这些HSC衰老表型。本研究对雄性小鼠进行表观遗传学分析,旨在探究HSC衰老转录组的调控机制,并筛选潜在的衰老驱动基因。

我们发现,在老年HSC中, Btaf1基因的一部分与整个Ide基因形成环状结构,并伴有Btaf1短变体(nBtaf1 )的过表达。机制上, nBtaf1的高表达通过调控TBP在其启动子上的结合,驱动HSC和巨核细胞祖细胞(MkP)特征基因的衰老相关过表达,从而促进老年小鼠HSC的扩增和MkP的生成。 shRNA介导的nBtaf1基因敲低可恢复HSC的年轻转录组,并特异性抑制衰老相关的HSC扩增和巨噬细胞前体(MkP)生成。总之,我们的数据提供了HSC衰老表观基因组失调的高分辨率分析,并揭示了一种驱动小鼠HSC衰老表型的Btaf1变体。

🔗 https://www.nature.com/articles/s41467-026-70787-4

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