意义
达沙替尼和槲皮素（D+Q）的药理组合被广泛报道为一种清除衰老组织中衰老细胞以治疗疾病的手段（即“衰老细胞清除剂”），目前正在多项临床试验中进行测试。然而，当给健康小鼠服用该组合时，却导致中枢神经系统白质严重损伤。本报告提供的证据表明，这种衰老细胞清除剂组合不仅会引起神经病理学改变，而且还提供了数据，支持诱导未折叠蛋白反应（UPR）是该衰老细胞清除剂影响少突胶质细胞的一种可能机制。我们认为，这些数据揭示了一种尚未被充分理解的、并非由少突胶质细胞死亡介导的脱髓鞘机制，这可能对理解疾病具有潜在的积极意义，同时也提示我们应谨慎对待其在临床上的广泛应用。
摘要
衰老是多发性硬化症 (MS) 疾病进展的主要风险因素。因此，能够减轻分子衰老（例如细胞衰老）后果的治疗方法被认为是应对疾病进展的一种策略。然而，选择性清除衰老细胞的药物——衰老细胞清除剂——对中枢神经系统的影响尚不清楚。本研究利用 C57BL6/J 小鼠在体内，以及利用原代大鼠少突胶质细胞培养物在体外，研究了衰老细胞清除剂治疗对髓鞘形成和少突胶质细胞功能的影响。初步数据显示，与载体对照组相比，接受达沙替尼和槲皮素 (D+Q) 治疗的幼年（3 至 4 个月）和老年（22 个月）C57BL6/J 小鼠均出现显著的脱髓鞘，但未观察到脑细胞死亡。体外实验表明，在分化培养基中用D+Q处理的少突胶质细胞祖细胞，其髓鞘碱性蛋白含量和形态复杂性显著降低，且未诱导细胞死亡。对D+Q处理的少突胶质细胞进行批量RNA测序和通路分析，鉴定出与内质网应激相关的差异表达基因。这些数据表明，D+Q可诱导少突胶质细胞发生未折叠蛋白反应，导致少突胶质细胞功能障碍和髓鞘形成失败。由于D+Q处理的少突胶质细胞与多发性硬化症（MS）病变中的少突胶质细胞具有相似性，D+Q处理为模拟MS相关少突胶质细胞功能障碍提供了一种潜在方法。因此，了解D+Q扰乱少突胶质细胞功能的机制可能有助于深入理解MS疾病进展的一些病理特征。