随着美国生物技术公司Voyager Therapeutics（以下简称Voyager）推动一项旨在减少大脑中Tau蛋白的一次性基因疗法，阿尔茨海默病（AD）的研究可能正在进入一个新的篇章。
在过去近二十年的时间里，阿尔茨海默病药物的研发一直集中在淀粉样蛋白（amyloid）上，旨在清除这些斑块，并希望认知功能随之改善。然而，如果行业关注的焦点一直放在了错误的“罪魁祸首”上呢？
总部位于马萨诸塞州的Voyager公司最新取得的里程碑为此提供了答案。该公司研发的实验性基因疗法VY1706，旨在减少Tau蛋白。越来越多的研究表明，Tau蛋白是阿尔茨海默病中神经退行性变和认知能力下降的关键驱动因素之一。如今，这款疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验许可（IND）[1]。这意味着Voyager公司可以在早期阿尔茨海默病成年患者中开展VY1706的临床试验，预计将于2026年下半年开始给药。
VY1706是首个获得FDA临床试验许可的靶向Tau蛋白基因疗法，这使得Voyager公司站在了阿尔茨海默病研究新战场的最前沿。
淀粉样蛋白时代是否正在退居二线？
阿尔茨海默病领域并未在一夜之间放弃对淀粉样蛋白的关注。近期一些抗淀粉样蛋白疗法已表明，清除斑块可以影响疾病进展，这验证了数十年的研究成果。然而，越来越多的证据支持另一个观点：淀粉样蛋白可能只是为疾病发生奠定基础，而Tau蛋白似乎与患者实际经历的损伤更密切相关。
如果说淀粉样蛋白是“火花”，那么Tau蛋白可能就是“火苗”。当Tau蛋白变得异常并在大脑中扩散时，它们会扰乱神经元的功能，并与记忆力、认知能力和独立性下降密切相关。越来越多的研究人员认为，Tau蛋白是疾病过程本身的「关键驱动因素」，而不仅仅是“副产物”。
这种思维方式的转变是Voyager公司此次声明意义重大的原因之一。
Voyager公司首席执行官阿尔弗雷德·W·桑德罗克（Alfred W Sandrock）博士称，FDA批准VY1706的临床试验许可是公司乃至整个阿尔茨海默病领域的一个重要里程碑。他指出，这是首个获得临床试验许可的靶向Tau蛋白基因疗法。他还表示，这一决定是在广泛的临床前研究之后做出的，这些研究为该疗法的生物活性和安全性提供了令人鼓舞的证据。
他补充道，“最近的第三方数据显示，Tau蛋白仍是阿尔茨海默病下一个关键靶点，而减少Tau蛋白的产生有望带来突破。我们认为VY1706引领着下一代靶向Tau蛋白的治疗方案；它旨在通过单次静脉注射后，持久地降低大脑关键区域的Tau蛋白水平。”
现在宣布阿尔茨海默病“Tau蛋白之战”的开启可能还为时过早，但该领域似乎正朝着这个方向迅速发展。
从源头狙击Tau蛋白
目前大多数针对Tau蛋白的方法都试图在Tau蛋白产生后对其进行捕获或中和。而Voyager公司正尝试一种不同的方法。VY1706并非在大脑中追逐Tau蛋白，而是旨在减少Tau蛋白本身的产生。这种疗法利用基因机制干扰细胞制造Tau蛋白的生物指令，有效地在信号成为「噪音」之前“调低音量”。
可以想象一个漏水的水龙头。许多疗法试图在水流到地板上后将其擦干。而VY1706的设计目标是追溯到源头，部分关闭水龙头。或许最值得注意的是，该疗法旨在减少细胞内和细胞外的Tau蛋白。
神经元是大部分损伤发生的地方，而将治疗药物送入这些细胞历来都是一个难题。许多基于抗体的疗法在细胞外循环，可能无法有效到达隐藏在神经元内部的Tau蛋白。
如果细胞内Tau蛋白被证明是疾病进展的主要驱动因素，那么直接靶向它可能代表着该领域的重要进展。这是否能转化为有意义的认知改善，仍将是即将开展的临床试验需要回答的关键问题之一。
特洛伊木马挑战
除了Tau蛋白本身，Voyager公司的递送技术也可能吸引了同样的关注。神经科学领域最大的障碍之一是血脑屏障，这是一种高度选择性的保护屏障，阻止许多药物进入脑组织。几十年来，它一直是生物技术领域最令人沮丧的瓶颈之一。
Voyager公司的解决方案是其专有的TRACER衣壳平台。该公司设计了一种递送载体，旨在通过利用一种名为ALPL的受体，在简单静脉输注后能够穿过血脑屏障进入大脑。简单来说，该疗法试图利用大脑自身的运输基础设施，进入原本难以到达的区域。
把它想象成一个分子「特洛伊木马」。治疗性“货物”通过血液循环，但递送系统旨在帮助它通过生物学上最戒备森严的检查站之一。如果能在人类身上成功，其意义可能远远超出阿尔茨海默病。
Voyager公司更广泛的研发管线中，还包括针对帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经系统疾病的项目。从更广的范围来看，一种可靠地将基因药物递送到大脑的方法，可能有助于开启治疗历来难以攻克的疾病的全新一代疗法。这仍然是一个巨大的“如果”，但这正是投资者密切关注的平台级机会。
不仅仅是阿尔茨海默病的故事
即将开展的研究将招募最多18名早期阿尔茨海默病成年患者，主要评估安全性和耐受性。研究人员还将检测与Tau蛋白相关的生物标志物，并使用脑部影像学技术监测变化。
如同任何首次人体试验一样，应保持谨慎的预期。许多有前景的神经学疗法在临床开发过程中都曾遭遇挫折。尽管如此，这一时刻的意义超越了单一公司的股价或研发管线。
阿尔茨海默病仍然是健康长寿的最大威胁之一。延长寿命而不能保持认知功能，正日益成为一种空洞的胜利。随着长寿科学的发展，焦点正从简单地「增加生命年数」转向确保这些年份保持精神丰富、独立和高效。
无论VY1706最终能否成功，Voyager公司获得的FDA批准已经显示出正在进行的转变，即从管理症状转向直接干预驱动与年龄相关的衰老的生物学过程。
淀粉样蛋白时代可能尚未结束，但随着Tau蛋白迅速走向“舞台中央”，阿尔茨海默病研究的下一个篇章可能已经启航。
[1] https://ir.voyagertherapeutics.com/news-releases/news-release-details/voyager-receives-fda-ind-clearance-vy1706-first-gene-therapy
📎 来源：Longevity Technology