靶向mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的临床疗法，其副作用中肺部炎症的发生率较高。此前研究揭示，mTOR抑制剂（mTORi）会使血管内皮细胞（EC）中促炎转录因子干扰素调节因子-1（IRF-1）表达上调，并提出肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化依赖的细胞骨架动力学，在mTORi引起的内皮细胞高通透性和肺部炎症中起关键作用。本研究深入探讨了这一机制如何在mTOR抑制的内皮细胞中，将IRF-1表达的调控与下游反应联系起来。通过雷帕霉素或torin 1处理，或敲低Raptor或Rictor以破坏mTORC1或mTORC2，均可观察到培养的内皮细胞中IRF-1的转录上调。抑制MLC激酶（MLCK）活性或激活MLC磷酸酶（MLCP）以抑制MLC磷酸化，以及直接抑制肌动蛋白聚合，均能减弱IRF-1的表达和一系列促炎细胞因子的转录。此外，IRF-1反过来会上调MLCK表达，增强MLC磷酸化，从而促进mTOR抑制的内皮细胞高通透性。与体外观察一致，在小鼠模型中，特异性内皮细胞IRF-1缺陷显著减轻了雷帕霉素和脂多糖单独或联合处理引起的肺水肿和炎症。综上所述，mTOR抑制通过激活肌动蛋白-肌球蛋白收缩，上调IRF-1，而IRF-1通过介导内皮细胞的炎症和高通透性反应，促进了肺损伤的发生。
📎 来源：FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology | 查看原文