小胶质细胞衰老被认为是驱动年龄相关神经退行性疾病的关键因素之一，因为它会损害自噬清除功能并加剧神经炎症。然而，衰老与自噬功能障碍之间的分子机制尚不明确。本研究识别出转谷氨酰胺酶2 (TGM2) 是连接这两个过程的关键调控因子。我们发现TGM2在衰老小胶质细胞中选择性上调，并能与14-3-3γ (YWHAG) 和PI3K (p85α) 形成此前未知的信号复合物。这个复合物能维持AKT磷酸化，持续激活mTORC1，从而抑制细胞自噬流。药理学抑制TGM2（使用胱胺二盐酸盐，CD）能减少该复合物的形成，恢复自噬功能，减弱衰老相关分泌表型 (SASP) 和活性氧 (ROS) 水平，并显著逆转老年小鼠的认知和运动障碍。这些发现支持了TGM2相关信号通路与小胶质细胞自噬功能障碍及衰老密切相关的模型，提示靶向TGM2可能为年龄相关神经退行性疾病提供一种新颖的治疗策略。
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