肠道衰老是全身衰老和多种老年相关疾病的重要驱动因素。然而，由于缺乏可靠的实验模型，对肠道衰老的详细研究一直受限。本研究成功构建了人小肠类器官的细胞衰老模型，使用了两种衰老诱导剂：丁酸（一种内源性微生物代谢物）和顺铂（一种外源性化疗药物）。两种物质均能诱导与衰老相关的特征，具体表现为p16INK4a、CDKN1A、IL8和TNF表达增加，以及衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性增强。RNA测序结果显示，顺铂（而非丁酸）激活了p53信号通路，而两者都下调了多种营养吸收和代谢相关通路。这些模型表现出营养转运蛋白表达减少、葡萄糖摄取能力减弱和维生素D反应性降低，这些都与衰老或受损肠道组织的特征高度吻合。在顺铂处理的类器官中，RNA测序富集了与上皮-间充质转化（EMT）相关的基因本体。通过抑制TGF-β信号通路（一条经典的EMT诱导通路），EMT标志物基因表达量下降，这进一步证实了顺铂诱导的衰老促进了EMT。值得注意的是，TGF-β信号抑制还能减弱衰老引起的炎症和营养功能障碍，这提示EMT可能是预防肠道衰老的重要靶点。本研究建立的模型为深入探究不同衰老诱导机制下肠道特异性分子机制，以及开发预防年龄相关肠道功能障碍的策略提供了新的平台。
📎 来源：Journal of cellular physiology | 查看原文