肌少症性肥胖（Sarcopenic obesity, SO）是一种常见的衰老综合征，肌肉萎缩与肥胖症并存，共同加速了代谢功能障碍。尽管TWEAK/Fn14通路已被证实与肌肉萎缩有关，但其在肌少症性肥胖发病机制中的具体作用及治疗潜力仍不明确。
为了模拟肌少症性肥胖的富含脂质微环境，研究人员在体外使用“PrePA-Diff”模型，即在C2C12肌母细胞分化前暴露于棕榈酸。在体内实验中，通过给18个月大的雄性C57BL/6老年小鼠喂食高脂肪饮食12周，成功建立了肌少症性肥胖模型。随后，利用腺相关病毒（AAV）-shRNA进行肌肉内注射，特异性抑制骨骼肌中的TWEAK表达。研究团队通过qPCR、Western blotting、ELISA等技术评估了线粒体功能、炎症反应和信号通路。
结果显示，抑制TWEAK有效逆转了肌少症性肥胖的表型，表现为握力显著改善、脂肪减少、全身炎症和血脂水平降低。在细胞层面，TWEAK沉默能恢复线粒体生物能量，具体表现为ATP生成增加，活性氧（ROS）生成和钙内流得到抑制。从分子机制上看，这些保护作用伴随着p38 MAPK磷酸化的下调以及AMPK/SIRT1/PGC-1α信号轴的重新激活，而该信号轴正是线粒体生物合成的关键驱动因素。
这项研究由某不知名机构（原论文未列出机构信息）的科学家们发现，TWEAK/Fn14通路是肌少症性肥胖病理学中的一个关键驱动因素。该研究强调，抑制TWEAK通过AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路恢复线粒体稳态，从而改善肌少症性肥胖，这预示着TWEAK/Fn14可能成为治疗衰老相关肌肉骨骼和代谢衰退的新型靶点。
📎 来源：Diabetes, metabolic syndrome and obesity : targets and therapy | 查看原文