早期老年性黄斑变性（AMD）的特征是视网膜色素上皮（RPE）下方脂质沉积，这与脂质代谢紊乱和自噬功能受损有关，但其分子机制尚不明确。一项针对人黄斑组织的转录组分析发现，在早期AMD中，脂肪酸合酶（FASN）显著上调，FASN是脂质代谢和溶酶体功能的关键调节因子。在高脂肪饮食（HFD）喂养的小鼠中，视网膜-RPE-脉络膜复合体显示FASN升高，同时伴随自噬抑制、溶酶体功能障碍和脂质积累。体外实验显示，RPE细胞在自噬抑制剂3-MA处理后FASN蛋白水平升高，而自噬激活剂雷帕霉素（RAPA）处理后FASN水平降低，且无转录变化；溶酶体阻断剂氯喹（CQ）诱导FASN积累，这种积累在自噬抑制后显著延迟。这些结果表明FASN积累源于自噬降解不足。相反，FASN敲低或药物抑制可增强RPE细胞的自噬流并促进溶酶体脂质清除。机制上，FASN抑制可增加AMPK磷酸化并降低MTOR活性，从而促进自噬和脂噬。综上所述，我们的研究揭示了早期AMD中一个自我强化的病理循环：自噬功能受损导致FASN积累，FASN反过来加剧溶酶体功能障碍和脂质积累。靶向FASN-AMPK-MTOR轴可能为早期AMD提供有前景的治疗策略。
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