巴克研究所（Buck Institute）的研究人员发现，APOE2蛋白保护长寿的机制与DNA修复和神经元细胞衰老抵抗有关。
几十年来，APOE基因在衰老研究中一直占据着独特的地位；它被广泛讨论，在临床上具有重要意义，但其作用机制在很大程度上仍未完全阐明。科学家们早就知道，携带APOE2变体的人似乎更有可能长寿，并且患迟发性阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease）的风险较低，而APOE4仍然是该疾病最强的遗传风险因素。然而，为什么会出现这些不同的结果，一直不太清楚。
现在，巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的研究人员发表了一项研究，表明APOE2可能有助于神经元保持基因组完整性并抵抗细胞衰老——这是一种与衰老和神经退行性疾病日益相关的功能障碍状态。这项发表在《老龄细胞》（Aging Cell）杂志上的研究，将人们的注意力从APOE在脂质代谢中常见的作用，转移到可能决定大脑如何随时间应对累积压力的神经元维护系统上 [1]。
长寿科技（Longevity.Technology）：这是一项精妙的生物学研究，因为它将APOE2从熟悉的阿尔茨海默病风险“标签”中剥离出来，并将其纳入更广泛的衰老机制中。如果说APOE4长期以来被视为晚年神经退行性疾病的“遗传恶棍”，那么APOE2则越来越不像是它的“良性表亲”，而更像是一个揭示保持抵抗力的分子线索——它不仅仅是降低淀粉样蛋白负荷或改善脂质处理，而是帮助神经元在压力下维持基因组秩序。这一点很重要，因为衰老的大脑不仅仅是被斑块、缠结和其他不速之客分子“涂鸦”的被动受害者；它是一个组织，其修复DNA、保护核结构和避免细胞衰老的能力可能决定脆弱性是否会演变为疾病。当然，需要注意的是，精妙的诱导多能干细胞（iPSC）和小鼠研究距离临床应用还有漫长且有时令人心碎的道路；尽管如此，长寿相关的等位基因可能通过DNA修复和细胞衰老发挥作用这一观点，使阿尔茨海默病研究更接近老年科学（geroscience）的核心论点——即晚年疾病并非一系列孤立的灾难，而是曾经维持我们生物学整洁的维护系统失效的结果。
一种关于APOE的不同思维方式
APOE存在三种主要形式——APOE2、APOE3和APOE4——它们之间只有两个氨基酸的差异，却在大脑衰老中产生显著不同的结果。人群研究一直将APOE2与卓越长寿和较低的痴呆症风险联系起来，而APOE4则显著增加了65岁以后患阿尔茨海默病的易感性。
为了明确APOE本身的作用，巴克研究所的研究人员改造了人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells），使其仅在APOE基因座上有所不同，从而能够生成携带不同变体的基因匹配的抑制性GABA能神经元（inhibitory GABAergic neurons）和兴奋性谷氨酸能神经元（excitatory glutamatergic neurons）。他们还检查了表达人APOE同种型的老年敲入小鼠（knock-in mice）的海马组织。
结果在两种神经元亚型和动物组织中都呈现出一致的模式。APOE2神经元显示DNA修复途径激活更强，DNA链断裂水平更低，而APOE4神经元表现出与阿尔茨海默病病理和细胞应激相关的转录特征 [1]。
据作者称：“APOE2 GABA能神经元表现出DNA损伤反应和修复途径相关基因的高表达”，而APOE4神经元则表现出与神经退行性功能障碍相关的基因表达谱 [1]。
这种区别不仅仅停留在基础损伤层面。当神经元暴露于辐射或阿霉素（doxorubicin）诱导的应激时，APOE2细胞似乎更能抵抗进入细胞衰老状态——它们维持更小的核仁（nucleoli）、更强的核结构，并表现出更低的细胞衰老相关标志物（包括p16和CRYAB）的表达。
细胞衰老更深入大脑
这些发现发生在细胞衰老日益从一个外围衰老概念，转变为神经科学主流研究之际。细胞衰老曾主要通过成纤维细胞（fibroblasts）和炎症组织重塑的角度来看待，现在正被研究人员在神经元、神经胶质细胞（glial cells）和更广泛的神经退行性背景下进行探索。
“我们多年来就知道APOE2携带者往往更长寿，患阿尔茨海默病的风险更低，但其保护机制一直是个‘黑箱’，”该研究的资深作者、巴克研究所教授莉莎·埃勒比（Lisa Ellerby）博士说，“我们的研究表明APOE2神经元在预防和修复DNA损伤方面表现更好，并且它们抵抗导致晚年大部分衰退的细胞衰老程序。我们的发现指向了全新的治疗方向。”
特别有趣的是，有证据表明一些保护作用可能是可转移的。当研究人员在辐射暴露后向APOE4神经元中添加重组APOE2蛋白时，DNA损伤信号标志物降低了 [1]。
这并不意味着APOE4的生物学功能可以简单地“修复”——神经退行性疾病很少如此“善解人意”——但它提出了APOE2相关的抵抗机制最终可能通过药理学方法来模拟的可能性。
埃勒比表示：“到目前为止，APOE领域主要关注脂质处理和β-淀粉样蛋白生物学。这项研究表明APOE等位基因也调节神经元如何保护其基因组，从而将一个主要的 ‘长寿基因’与两个最活跃研究的衰老标志物联系起来。”
从风险预测到干预
多年来，APOE检测主要作为一种预测工具；它提供信息，令人不安，并且在临床上常常模棱两可。像这样的研究预示着一个更注重干预的未来，长寿相关的变异将成为可操作的机制。
这篇论文还提请人们关注在专业衰老生物学圈子之外不常讨论的结构——异染色质完整性（heterochromatin integrity）、核纤层蛋白A/C（Lamin A/C）的稳定性和核膜（nuclear envelope）的保存。在老年APOE2小鼠中，研究人员观察到异染色质的保存更好，海马体内的Lamin A/C水平增加，这些特征与更健康的细胞衰老相关 [1]。
“令我们感到惊讶的是，这种一致性在两种截然不同的神经元类型以及人细胞和小鼠脑组织中都非常明显，”该研究的共同第一作者、巴克研究所的博士后研究员克里斯蒂安·格罗尼莫-奥尔韦拉（Cristian Gerónimo-Olvera）博士说，“APOE2神经元不仅在基础状态下损伤较少，在受到应激时恢复也更快。”
这些影响超出了阿尔茨海默病本身的病理范围。越来越多的研究人员正在探究，痴呆症的发生是否不仅仅是由于蛋白质聚集，而是由于大脑在数十年累积的压力下，维持修复、抵抗力和基因组稳定性的能力逐渐崩溃。
维护的生物学
作者指出，APOE2稳定核结构和支持DNA修复的精确机制仍未解决。未来的工作将探索APOE2模拟化合物和针对APOE4携带者DNA修复途径的疗法 [1]。
从机制的精巧到治疗的现实，仍然有很长的距离；阿尔茨海默病研究积累了大量在临床审查下破灭的引人入胜的生物学叙事。然而，像这样的研究继续推动该领域对神经退行性疾病采取更广阔的视角——不再狭隘地关注单一的致病蛋白，而是更关注伴随衰老发生的细胞维护系统逐渐退化。
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[1] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70494
📎 来源：Longevity Technology