Telocyte创始人谈及新书，并透露计划今年启动针对犬类的端粒酶基因治疗试验。
随着长寿生物技术公司Telocyte持续致力于开发端粒酶基因疗法，旨在从细胞层面逆转阿尔茨海默病的病理，该公司创始人迈克尔·福塞尔(Michael Fossel)指出，该领域长期以来对自身的要求过低。福塞尔新近出版的著作《逆转：科学、医学与超越衰老的未来》(Reversal: Science, Medicine, and a Future Beyond Aging)提出，衰老不应被视为一种不可避免的损伤控制过程，而应被视为一个生物学过程，我们可以充分理解这一过程，从而在上游进行干预，有可能重置细胞功能，而不仅仅是延缓衰退。
长寿科技：福塞尔的最新著作问世之际，人们对逆转衰老科学的兴趣正日益高涨，但对于最佳发展路径仍未达成共识。他提出，真正的医学机遇并非仅仅在于逐一治疗衰老疾病，而在于对抗导致这些疾病的衰老过程本身。虽然这一原则在很多方面都应是长寿生物技术的核心所在，但福塞尔认为，当今该领域的许多研究仍停留在他所谓的“短寿”阶段——追求微小的改进，而非真正的逆转衰老。我们与这位科学家、作家兼企业家进行了深入交流，以了解更多信息。
随着 Telocyte 终于获得了推进其临床开发计划所需的投资，Fossel 表示，漫长的等待促使他将自己对长寿领域的想法写下来。
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“我们已经尽可能地保持耐心了，”他说。“与其无所事事，不如我写这本书吧？我在书中真正想表达的是，我们在长寿领域所做的一切几乎都集中在我所谓的‘短寿’上。也就是说：我们如何才能让人们健康地多活几年？这固然值得称赞，但这种模式在生物学上是有缺陷的。逆转年龄才是有效疗法的唯一可行途径。”
衰老并非“自然而然”发生
福塞尔认为，长寿生物技术应该追求更深刻的目标——在科学、医学、社会和经济方面。
“我认为我们真正能做的，是证明我们能够逆转人类衰老——不仅仅是在细胞、组织以及某种程度上在动物身上，就像我们过去做的那样——而是在人体试验中实现，”他说道。“这项研究的成果将比任何其他范式转变都更具影响力：火灾、农业、工业化、计算机，甚至人工智能——当然，微生物疾病的影响也更大。因为我们所谈论的是，通过治愈和预防几乎所有与年龄相关的疾病，将人类的正常健康寿命延长两到三倍。”
福塞尔认为，大多数人仍然认为衰老是“自然而然发生的”——我们的生理机能会随着时间的推移自然衰退，而我们所能做的最多就是减缓这种衰退。
“我理解这种观点，但仔细审视科学证据就会发现并非如此，”他说。“证据表明，情况并非无缘无故地恶化——而是因为维护工作失灵才导致恶化。问题是：我们能否重启维护工作？”
包括Telocyte在内的一些公司认为，这个问题的答案是肯定的——至少在某种程度上是这样。而福塞尔则迫切想知道这种“程度”究竟有多大。
“我们面前既有概念上的障碍，也有技术上的难题，”他说。“我们目前还不清楚具体是什么。肯定会有一些意想不到的情况发生。但是，是的，我认为我们能够成功。我最大的愿望是能够通过FDA的审批，证明我们确实有能力在人体上进行这项研究。除此之外，我也希望看到其他人也能进行这项研究。关键在于最终要完成这项研究——无论由谁来完成。”
“我们需要一个莱特兄弟时刻”
福塞尔以开尔文勋爵在 1895 年的名言为例，当时他声称比空气重的飞行器是“不可能的”。
“那时候，你可能会努力制造出你能造出的最好的热气球，”福塞尔说。“所以即使你拥有人工智能和量子计算，你可能仍然会致力于完善热气球，而不是去制造莱特兄弟的飞机。”
“同样地，在应对衰老问题上，我们需要一个莱特兄弟式的突破时刻。我认为我们目前目光短浅，只关注一些小的进步。如果我们能退后一步，重新审视我们的假设，我认为我们能做得更好。”
以阿尔茨海默病为例，福塞尔将药物研发的进展描述为主要集中在“下游”。
“我们尝试过用药物来减轻躁动或攻击性，也尝试过用药物来帮助记忆，”他说。“后来出现了针对β-淀粉样蛋白的疗法，比如lecanemab和类似的抗体。这让我们更接近病因，而不是症状。但即便如此，也引出了一个更深层次的问题：如果β-淀粉样蛋白参与其中，那么是什么导致了β-淀粉样蛋白的积累？所以，我们仍然只触及了问题的根源。”
福塞尔表示，在应对衰老问题上，也基本采用了相同的方法。
“以12个经典的衰老标志为例，”他说。“从某种意义上说，它们是症状和体征。它们之所以重要，是因为它们能让你衡量结果。你需要生物标志物来说明：我们测量了什么，发生了哪些变化。但目前尚不清楚这些标志物中是否有任何因果关系。它们可能是下游效应。”
当然，在另一个极端，也有一些方法针对上游风险因素，例如携带两个 APOE4 基因拷贝的人，已知他们患阿尔茨海默病的风险要高得多。
“你可以尝试基因疗法，或者减少头部创伤、毒素暴露和感染，”福塞尔说。“这些方法都属于上游干预。但中间环节发生了什么？我们知道存在遗传风险因素。我们知道淀粉样蛋白和tau蛋白会出现。但为什么呢？”
解决生物学上的不协调
福塞尔一向喜欢用比喻，他将各种应对衰老的方法比作交响乐团演奏交响乐的各个部分。
“想象一下，交响乐曾经演奏得美妙动听，现在却变得不和谐，”他说。“有人说第一小提琴走音了，那就换掉小提琴手。还有人说问题出在铜管乐器组。”
“山中因子研究人员认为问题出在DNA链上。但我认为他们问得还不够深入。为什么甲基化会改变？为什么山中因子的表达会改变？为什么淀粉样蛋白会积累？真正的问题是：从临床和经济角度来看，最佳干预时机是什么？”
同样，在过去的 30 年里，福塞尔一直认为这与改变端粒长度有关。
“但光有理论还不够，必须进行人体试验，”他说。“在此之前，它仍然只是理论。之后，我们再看。”
“在我看来，很多方法都找错了方向。他们调整的是弦乐组，甚至是第一小提琴手，而我们真正需要改变的是乐谱和指挥。”
福塞尔很清楚，Telocyte 在其发展路线图中最初专注于单一适应症——阿尔茨海默病。
“如果FDA认定衰老是一种疾病，我们会直接针对它进行治疗——既然他们没有这样认定，我们就把目标转向阿尔茨海默病，”他说道。“从战略角度来看，这很合理：大家都认同衰老是一种疾病，而且是致命的。目前已注册了3000多项干预性试验——但几乎全部失败了。即使是最新的抗体，充其量也只能在某些患者身上略微延缓病情进展，而无法阻止或治愈这种疾病。”
“而且，风险收益比非常有利于尝试新方法。如果我向你提供一种治疗皱纹的实验性基因疗法，你可能会说十年后再来。但如果我向你提供一种治疗阿尔茨海默病的基因疗法，情况就不同了。”
Fossel 指出，至关重要的是，Telocyte 对抗阿尔茨海默病的目标是细胞衰老本身，而不是淀粉样蛋白或 tau 蛋白。
“同样的原理也适用于冠状动脉、肝脏中的肝细胞、肾脏中的足细胞——任何组织，”他说道。“关键在于递送。例如，病毒载体优先靶向某些细胞。因此，更广泛的问题仍然是：我们能够有效地靶向哪些细胞？”
已准备好参加犬类试验
尽管近年来由于资金限制，Telocyte 的发展速度有所放缓，但 Fossel 表示，该公司目前正期待从一群未具名的投资者那里获得第一笔资金，并准备在今年晚些时候对狗进行“大型动物试验”。
他说：“两个独立的全球组织已承诺全额资助通过FDA审批流程的试验。如果资金到位，我们希望使用老年比格犬，不仅研究中枢神经系统功能，还研究多个系统：冠状动脉、心肌细胞、肾足细胞、肺泡细胞和关节软骨细胞，以及常规的毒理学和生理学数据。”
“我们首次向FDA提交的申请可能会侧重于大脑方面的数据，但如果资金允许，我们也会同时提交心血管方面的数据。我们希望一次性收集所有数据，这样以后就不用重复进行大型动物研究了。”
福塞尔最后提出了一个更广泛的伦理问题，重点讲述了美国著名人类学家玛格丽特·米德的故事。
“有人问她文明的第一个标志是什么，她的回答是愈合的股骨，”他说。“为什么？因为愈合的股骨意味着有人在几个月的时间里照顾这个人，直到他康复：这就是文明。”
“如今我们往往认为人只会衰老，身体机能逐渐衰退。我的观点是，我们应该做得更好。我们应该能够治愈股骨骨折。”