溶酶体功能障碍是细胞衰老的标志性特征，然而，调控溶酶体蛋白转运的机制仍未完全阐明。本研究表明，溶酶体酶转运的主要受体CD-M6PR在衰老成纤维细胞、老年小鼠和人类中显著减少，且其减少程度与自溶酶体功能障碍的严重程度呈正相关。机制上，衰老细胞中CD-M6PR的减少主要源于蛋白酶体介导的降解加速。通过结构预测和实验验证，我们发现E3泛素连接酶ZNRF2是衰老细胞中CD-M6PR快速降解的关键介质，而ZNRF2在这些细胞中的高表达促进了这一降解过程。我们进一步发现，应激诱导的mTORC1激活与ZNRF2表达增加相关，而ZNRF2表达增加反过来会降低CD-M6PR蛋白水平，损害溶酶体酶的运输，并削弱自溶酶体功能，从而加剧细胞衰老。总而言之，这些数据揭示了一条此前未被发现的mTORC1-ZNRF2-CD-M6PR轴，并揭示了一种异常mTORC1信号传导促进溶酶体功能障碍和衰老的新机制，这可能对治疗与年龄相关的疾病具有潜在意义。
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