DNA甲基化（DNAm）是一种被广泛研究的表观遗传机制，它能够在不改变DNA序列本身的情况下调控基因表达。DNAm模式受遗传和环境因素的双重影响；基于DNAm的生物衰老评估方法，通常被称为表观遗传时钟，在过去二十年中得到了发展。第一代时钟，例如Horvath时钟 ，利用全基因组DNAm水平来预测实际年龄；而第二代时钟，例如DNAm GrimAge2 ，则利用死亡率和临床生物标志物的信息来更好地反映与年龄相关的健康状况。第三代时钟则专注于识别反映年龄相关生物标志物随时间变化的DNAm模式3 。
如今，表观遗传时钟正日益被用作研究工具，用于研究体力活动（PA）与生物衰老之间的关联。4-7然而，由于研究设计、体力活动评估方法、表观遗传时钟的选择以及协变量调整等方面的差异，比较不同研究的结果颇具挑战性。因此，亟需对现有证据进行全面的综合分析。
在《柳叶刀健康长寿》杂志发表的一项研究中，Shan及其同事对来自不同人群三代人中，利用表观遗传时钟评估体力活动（PA）与生物衰老的研究结果进行了系统评价和荟萃分析。8为了提高纳入研究间的可比性，作者将荟萃分析限定于仅使用标准化指标评估体力活动的研究的汇总证据。基于最小调整模型的估计值，汇总结果表明，较高的体力活动水平与较慢的生物衰老相关，这可以通过Horvath时钟和DNA甲基化GrimAge估计器进行评估。然而，效应量较小，且Horvath时钟的关联性主要由一项研究驱动。
相反，使用DNAm GrimAge估计器获得的结果可信，并且与系统评价中总结的更广泛证据相一致。8 然而，由于目前的证据主要基于采用横断面设计的观察性研究，因此存在一个复杂情况。因此，因果推断仍然有限，因为未测量的和残余的混杂因素可能部分解释了观察到的关联。例如，健康的生活方式因素往往在同一人群中聚集。此外，身体活跃的人群通常与不活跃的人群存在系统性差异，而这些差异难以完全测量或调整。4 例如，这些人通常吸烟的可能性较低，即使吸烟，吸烟量也往往较少；他们也更有可能遵循更健康的饮食。值得注意的是，由于DNAm GrimAge纳入了基于DNAm的吸烟包年数测量，因此它对吸烟暴露高度敏感。因此，身体活动的小效应难以区分，观察到的关联可能是未测量的混杂因素造成的。此外，遗传因素和反向因果关系或许可以解释这种观察到的关联，因为健康状况较好的人更有可能参与体育活动。另一个难题在于，如何确定个体体育活动水平的下降是由于衰老过程和潜在的年龄相关疾病所致，还是较高的体育活动水平实际上延缓了衰老过程。这种双向关系使得确定确切的因果方向变得复杂。
鉴于以上原因，未来关于体力活动与生物衰老的观察性研究应着重于有效控制的研究设计。正如Shan及其同事在文章中所述8 ，仍需开展纵向研究和临床试验，以确定体力活动的变化是否会影响生物衰老。大规模随机对照试验固然重要，但成本高昂，且受试者对体力活动干预的依从性往往不足。此外，表观遗传时钟能否检测到短期生活方式改变仍是一个争论不休的话题9 。目前的证据大多基于自我报告的体力活动数据，而这些数据容易受到回忆偏差和社会期望偏差的影响。同样，基于设备的体力活动评估可能无法涵盖所有常见的休闲活动（例如游泳和阻力训练），但它可以准确测量不同强度体力活动所花费的时间。因此，采用标准化的体力活动测量方法将有助于提高不同研究结果的可比性。当然，一些研究结果，例如非线性剂量-反应模式4,6 以及体力活动与生物衰老之间的组织特异性关联7，值得进一步研究。表观遗传时钟领域的最新进展，特别是因果关系增强型时钟的开发，可能通过区分DNA甲基化模式中的有害变化和适应性变化，为衰老机制的研究提供新的见解
🔗 https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(26)00029-2/fulltext?rss=yes