最近一项研究描述了一种称为铁老化的过程，其中铁的积累会导致氧化损伤和细胞衰老。维生素 C 可以延缓这一过程[1]。
双面原子
铁与生物系统中的许多成分一样，具有两面性。一方面，它对发育和代谢过程至关重要[2, 3]。另一方面，它是活性氧（ROS）生成和脂质过氧化的催化剂，而这些过程与衰老有关[4-6]。
尽管铁代谢紊乱和铁依赖性程序性细胞死亡（铁死亡）与多种年龄相关疾病有关[7-11]，但“衰老是否涉及一个协调的、铁依赖性的代谢程序，从而促进细胞衰老和器官进行性衰退”这一问题仍未得到解答。本研究旨在探讨这一问题。
铁老化定义
研究人员首先评估了多种人类细胞衰老模型中的铁积累情况，这些模型包括诱导衰老的人类间充质干细胞、表达与各种加速衰老疾病（早衰症）相关的突变基因的细胞以及终末分化细胞。在衰老细胞中，他们检测到了铁积累以及与铁代谢相关的基因表达变化，其中包括脂质过氧化的驱动因子之一——脂质代谢酶ACSL4，该酶在长链多不饱和脂肪酸（PUFA）的代谢中发挥作用。与这些观察结果一致，他们还报告了活性氧（ROS）、膜脂质过氧化以及脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）水平的升高。
这些细胞培养观察结果促使研究人员开展了生物体水平的实验。老年人血清样本显示，游离亚铁离子（一种高氧化还原活性的铁形式，可促进活性氧的生成）和铁储存蛋白铁蛋白（FTH）的含量均有所增加。外周血单核细胞中ACSL4和MDA水平也较高。在老年人和食蟹猴的多个器官组织样本中，也观察到了铁沉积和脂质过氧化标志物（包括ACSL4）的增加。
作者提出了“铁老化”一词来描述这些过程，他们认为这些过程构成了一个“协调程序”，其中铁的积累导致氧化损伤，从而导致细胞衰老。
进一步的实验证实了铁在细胞衰老中的因果作用。研究人员用两种不同形式的铁处理培养细胞。两种处理均提高了铁、ACSL4 和 MDA 的水平，同时诱导细胞衰老。
在多种铁过载诱导的衰老实验中，ACSL4 水平持续升高，表明其可能在这一过程中发挥核心作用。在细胞培养中过表达 ACSL4 会导致脂质过氧化水平升高并加速细胞衰老，而敲低衰老细胞中 ACSL4 的活性则会降低脂质过氧化水平并逆转衰老表型。
铁和ACSL4的关键作用在小鼠实验中得到了证实。研究人员给5月龄小鼠喂食高铁饮食2个月。与细胞培养结果类似，暴露于高铁水平的小鼠多种组织均表现出脂质过氧化、衰老和炎症标志物水平升高。在功能层面，这些小鼠表现出认知功能受损、探索行为减少、肌肉力量和耐力下降以及运动协调性变差。
此外，老年小鼠与灵长类动物一样，肝脏中ACSL4水平升高，脂质过氧化作用也增强。为了验证降低这些水平是否具有抗衰老作用，研究人员设计了一种基因工程病毒，用于灭活老年小鼠肝脏中的ACSL4。单次给药即可改善小鼠的认知功能、探索行为和运动协调能力，以及肝功能和衰老相关指标。在早衰症小鼠模型中也观察到了类似的效果。
反击
了解导致衰老的分子过程是一回事，找到对抗这些过程的方法又是另一回事。这些研究人员不再仅仅描述铁死亡的过程，而是着手研究如何修复它。为此，他们筛选了一个包含100种先前与铁死亡相关通路相关的分子的库。筛选结果中最有效的分子是维生素C。它能够减少脂质过氧化，部分恢复衰老细胞的自我更新能力，并抑制铁死亡的生物标志物和细胞衰老的标志性特征。
对维生素 C 功效机制的进一步研究表明，它能与铁老化中心调节因子 ACSL4 结合，并以剂量依赖的方式强烈抑制该蛋白。
维生素 C 治疗对脂质谱的影响与 ACSL4 失活的影响相同，它通过激活氧化应激反应主调节因子控制的分子通路来增强细胞的抗氧化能力。
这些发现促使研究人员对12至16岁的食蟹猴（相当于人类的40至50岁）进行了进一步试验。这些猴子每天接受30毫克/公斤的维生素C，持续40个月。这种治疗似乎没有引起任何不良反应。
然而，维生素C治疗影响了铁老化过程。接受维生素C补充的猴子，其多种组织中与铁老化相关的基因水平降低，包括ACSL4；血浆铁含量随年龄增长而增加的幅度减小；脂质过氧化和MDA水平降低；以及氧化应激反应的激活主调节因子水平升高。
随后对服用维生素C的老年食蟹猴多种组织中多种衰老生物标志物进行分析，结果表明维生素C具有广泛的抗衰老作用。研究人员报告称，心血管组织、肺、肝、肾和胰腺的衰老特征得到改善，内脏脂肪中的脂肪细胞体积减小，并具有神经保护作用。
维生素C对猴子的抗衰老作用也得到了表观遗传学、转录组学和代谢组学衰老时钟以及结构磁共振成像分析的证实，结果表明补充维生素C有助于减轻与年龄相关的脑萎缩。该疗法还改善了动物的代谢参数，并“减少了与年龄相关的内脏脂肪和总脂肪面积的扩张”。
可成药靶点
正如作者总结的那样，这项研究发现了一条“可作为药物靶点的特定衰老途径：一种由铁触发、脂质过氧化依赖的过程，我们称之为铁衰老”。他们还发现维生素C是该途径的抑制剂，具有抗衰老潜力。
本研究采用细胞培养和模式生物（小鼠和猴子）进行。由于猴子比其他模式生物与人类的亲缘关系更近，维生素C在这些动物身上表现出的积极作用使其成为人体试验的潜在候选药物。然而，由于仍需进一步了解维生素C对健康各方面的全面影响，并优化其剂量和治疗时间，因此也需要进行严格的长期安全性评估。
🔗 https://lifespan.io/news/vitamin-c-alleviates-aging-in-cynomolgus-monkeys/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=vitamin-c-alleviates-aging-in-cynomolgus-monkeys