长寿投资者大会（Longevity Investors Conference）召开前夕，史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）博士探讨了如何从极具说服力的生物学叙事中甄别真正的衰老科学。
下个月，长寿投资者大会（LIC）将在瑞士格施塔德（Gstaad）再次举行，届时投资者、创始人、临床医生和研究人员将齐聚一堂，共同探讨塑造快速发展的长寿领域的科学进展和商业机遇。随着该领域逐渐超越早期的美好前景，此次会议日益成为资本与衰老科学（geroscience）交汇的平台——一个雄心勃勃的理念需要经受同样严峻审视的地方。
今年会议的一大亮点是由加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院（David Geffen School of Medicine）老年病学系医学教授史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）博士、科林·埃瓦尔德（Collin Ewald）博士和埃弗林·比绍夫（Evelyne Bischof）教授共同主持的题为「如何分辨：识别真正的衰老科学」的大师班。在现代衰老科学领域，很少有研究人员能像霍瓦特博士一样产生如此巨大的影响，他关于表观遗传衰老时钟（epigenetic aging clocks）的开创性工作，将生物学年龄（biological age）从一个理论概念转变为人类生物学中可测量的特征。
长寿科技（Longevity.Technology）：长寿科学正在进入一个新时代，限制因素不再是提出再生声明，而是将有意义的生物学变化与具有说服力的生物学叙事区分开来。如今，该领域拥有能够检测曾经“隐形”变化的衰老时钟、生物标志物（biomarkers）和分子读数（molecular readouts）；然而，那些变化是否能维持组织功能、改变疾病轨迹，或者最终对那些被如此精确量化其生物学信息的人来说是否重要，这个问题却不那么容易得到答案。这正是长寿投资者大会这类聚会的重要性所在——让资本与衰老科学家们齐聚一堂，这不仅仅是促进投资；在最好的情况下，它能产生必要的思想碰撞，以检验一个优雅的机制能否经受住从模型到药物的转化，以及一个诱人的数据点是否值得成为治疗学论点。
很少有人比史蒂夫·霍瓦特博士更有资格在这一对话中施加一些约束，他的工作将生物学年龄从一个有趣的抽象概念转变为我们可以开始测量的东西——而且，令人欣慰的是，他始终对这些测量能够和不能告诉我们什么保持着清醒的认识。无可否认，让该领域的一位奠基人温和地“没收其画笔”多少令人感到安心；真正的衰老科学并非由其主张的大胆程度来识别，而是由连接分子变化与有意义功能的证据质量来识别。对于投资者而言，要在日益充裕的“噪音”中分辨出“信号”，这种区别并非学术上的，而是关系到是支持一个发生变化的生物标志物，还是支持真正重要的生物学。
在大会召开前夕，长寿科技（Longevity.Technology）与霍瓦特博士就生物标志物、因果关系以及部分细胞重编程（partial cellular reprogramming）的局限性进行了探讨。
功能优先，宣传在后
对于评估早期长寿疗法的投资者来说，生物标志物已变得不可或缺。但霍瓦特博士认为，首要问题绝不应该是衰老时钟是否发生了变化，而应该是生物学本身是否发生了变化。
「虽然没有单一的准则，但如果非要我总结成一条，那就是：」他说，「要问被治疗的动物或人是否在衰老但健康的组织中实际功能更好，并问生物标志物的变化是否正在促成这种改善，而不仅仅是与其并存。」
他认为，这种区别是根本性的，而非学术性的。「医学界此前已为此付出过代价。一个与结果相关的标志物，尚未获得能够替代结果本身的权利。」
霍瓦特博士还敦促投资者不要只看标题上的生物标志物改善，而是要追问研究结果在不同的衰老时钟之间是否保持一致。如果无论使用哪个时钟，结果都显得可靠，那么信心自然会增加；如果用不同的方式测量时结果消失了，这也同样具有指导意义。他还提到了泛哺乳动物时钟（pan-mammalian clocks），这种时钟可以测量不同物种之间保守的DNA甲基化位点——将小鼠和人类置于相同的尺度上，这样临床前结果和临床结果就可以真正进行比较。
当衰老时钟表现“过于良好”时
同样的原理也支撑着霍瓦特博士所描述的「生物标志物悖论」。如果一项干预措施改变了表观遗传时钟，却未能保持功能或改善长期结果，那么最可能的解释，「是最不讨喜的那一个，」他说。
「这个标志物追踪的是衰老的后果，而不是衰老的驱动因素，所以干预措施改变了读数，却没有改变底层的生物学。」
然而，在得出这个结论之前，他警告不要忽视更平淡的解释——测量了错误的组织、随访患者的时间太短、研究的效力不足，或者细胞组成的变化被误认为是生物学上的年轻化。
「如果所有这些都被排除，并且这种分歧依然存在，那么是的，这是一个真正的发现，值得发表而不是悄悄地放弃，」他说，「这也是我一直说时钟是筛选和优先排序的工具，而不是判决书的原因。」
三层阶梯，大多数人站在第一层
消费级长寿诊断产品正在激增，而衰老的生物学本身仍然是科学界积极争论的领域。对霍瓦特博士而言，答案不是限制探索性科学，而是更清晰地说明公司究竟在宣称什么。
「我不会在科学上划定界限，」他说，「我会在宣称上划定界限。」
他认为，探索是科学进步的命脉。问题始于初步测量被包装成已确立的临床益处。
相反，霍瓦特博士提出了一个简单的层级结构。首先，一项测试是否可靠地测量了它声称要测量的东西？其次，该测量是否能预测特定人群中的有意义事件？最后，改变该测量是否真的能改变一个人的未来健康？
「大多数消费级长寿产品可以支持第一点，有时是第二点，但基本上从未支持第三点，」他说，「只要他们如实说明，而不是让营销暗示第三点，那就可以了。」
他相信，科学的诚实最终会增强这个领域，而非阻碍创新。
「当一个领域失去信誉，重要的资本流失时，它就会停滞不前，」他说，「要求公司明确他们站在哪一层阶梯上，是我们防止这种情况发生最廉价的保险。」
通往因果关系的漫长攀登
表观遗传时钟已经改变了衰老研究，但它们也提出了该领域最大的未解之谜之一。甲基化变化是主动驱动衰老，还是仅仅记录了它的进程？
当被问及我们离真正的因果衰老时钟有多近时，霍瓦特博士说：「比新闻头条所暗示的要远得多。主要原因是‘因果’这个词同时承担了几个不同的角色。」
他指出孟德尔随机化（Mendelian randomization）研究是一个有用的证据来源，同时也指出了它们的局限性。从出生时就存在的遗传 predispositions 未必等同于生命后期积累的甲基化变化。
他认为，更具说服力的实验在很大程度上尚未完成。
「更强的版本是询问，改变一个位点的甲基化是否会改变细胞或组织的行为。这个问题将解决争论，但目前只在少数几个位点进行过尝试，而且很少在具有功能读数的衰老组织中进行。」
霍瓦特博士没有将因果关系视为一个二元概念，而是描述了一个证据的阶梯——从群体层面的相关性开始，通过纵向人类数据和遗传证据，最终达到直接干预和临床试验，证明时钟变化和有意义的患者结果。
「这个领域还处于较低的阶梯上，」他说，「爬完剩下的阶梯可能需要数年，而不是数月。」
不要让时钟承担全部论证
部分细胞重编程（Partial cellular reprogramming）已成为长寿生物技术领域最受关注的前沿之一，但霍瓦特博士认为，讨论的范围超越了任何单一的治疗方法。
「我会稍微拓宽这个问题，因为它适用于重编程之外的更多情况，」他说。
当前的衰老时钟在那些产生大量、生物学上连贯效应的干预措施中表现得特别好，包括热量限制（caloric restriction）、生长激素信号传导（growth hormone signaling）的破坏以及小鼠的异时共生（heterochronic parabiosis）。然而，当预期效应较小、在体外培养细胞中进行测量，或者细胞组成的变化使解释复杂化时，它们的可靠性就会降低。
「几种治疗方法，包括基于重编程的方法，同时属于这些类别中的不止一个，」他解释说，「这说明了测量的难度，而不是生物学是否有效。」
霍瓦特博士认为，与其指望越来越复杂的时钟能回答所有问题，不如将分子测量与互补方法结合起来。
「这种适应性与其说是创造一个更聪明的时钟，不如说是不要让时钟承担全部的论证，」他说，「以单细胞分辨率进行测量，或者估计并调整细胞混合物，以便将组成和内在变化区分开来。报告不确定性而不是一个单一的数字。并且始终将分子读数与衰老组织中的功能读数配对。」
最终，他说，是证据的趋同性才最重要。
「如果两者一致，那么你就有了一些东西。如果它们不一致，你就有了一个值得回答的问题，诚实的做法就是如实说明。」
2026年长寿投资者大会（Longevity Investors Conference）将于9月14日至17日在瑞士格施塔德的Le Grand Bellevue酒店举行。
免责声明：加州大学董事会是表观遗传生物标志物（包括GrimAge和PhenoAge）和哺乳动物甲基化阵列平台（mammalian methylation array platform）相关专利和专利申请的唯一所有者，史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）博士是其中一位发明人。霍瓦特博士是非营利组织表观遗传时钟开发基金会（Epigenetic Clock Development Foundation）的创始人，该基金会负责这些专利的许可。他于7月1日加入加州大学洛杉矶分校（UCLA），担任大卫·格芬医学院（David Geffen School of Medicine）老年病学系的医学教授，并曾任阿尔托斯实验室（Altos Labs）的首席研究员直至2026年3月，持有阿尔托斯实验室公司（Altos Labs, Inc.）的股权。
📎 来源：Longevity Technology