英矽智能（Insilico Medicine）提名了ISM9546，这是一种利用生成式AI设计、针对自身免疫性疾病的口服VAV1降解剂临床前候选药物。
有些蛋白质因“极难成药”而闻名，VAV1就是其中之一。英矽智能表示，一款由AI设计的口服药现在向它发起了一次漂亮的挑战。
这家在香港上市的公司已将ISM9546确认为临床前候选药物。这是企业选定准备推进至人体临床试验的化合物阶段。ISM9546是一种口服的VAV1分子胶降解剂，旨在治疗自身免疫性疾病，新闻稿中特别提到了炎症性肠病（IBD）和类风湿性关节炎 [1]。
没有“把手”的蛋白质
VAV1帮助免疫细胞决定何时激活、以多快速度增殖以及发送什么信号。正因如此，它看起来是自身免疫性疾病的理想靶点。但棘手之处在于，它没有明显的口袋供常规小分子药物结合，因此长期以来一直被称为“不可成药”的靶点。分子胶通过引导细胞自行分解该蛋白质，从而绕过了这一难题。
英矽智能表示，其生成式化学平台Chemistry42完成了大部分设计工作。该平台汇集了40多个生成式模型以及预测工具，研发团队经过多轮合成与测试，最终筛选出了ISM9546。该公司还强调，该化合物具有外周限制性，意味着极少进入大脑，这被视为神经系统风险较低的信号。
动物实验数据揭示了什么
在细胞实验中，ISM9546在亚纳摩尔级浓度下就能分解VAV1，这意味着极少量的药物就足够起效。在急性结肠炎动物模型中，疾病活动评分在几天内下降并在整个实验期间保持低位。该化合物的表现也优于对照VAV1降解剂，其累积评分显著更低。在显微镜下，炎性细胞浸润和肠道组织损伤均有所减轻，组织病理学评分改善了约60%之多。
从早期阶段来看，安全性信号令人鼓舞。实验室检测和组织分布研究均显示其大脑暴露量较低。在啮齿类动物和非人灵长类动物中进行的为期14天的毒性研究结果表现良好。蛋白质组学（一种对细胞内蛋白质进行的广泛筛查）未发现脱靶蛋白质丢失。英矽智能补充说，该化合物具有均衡的清除半衰期，这既能确保对靶点的持续结合，又能在患者发生感染时让免疫系统迅速恢复。
所有这些都仍处于临床前阶段，该公司自己也将这些发现描述为支持针对IBD的进一步开发。新闻稿未说明ISM9546何时能进入人体试验。
幕后公司
ISM9546是英矽智能自2021年以来的第35个临床前候选药物，也是2026年前十个月中的第11个，公司称之为一项纪录。该公司还报告称，今年上半年营收约为1.06亿美元，同比增长287%，调整后净利润超过5100万美元，实现了上市以来的首个盈利半年度。英矽智能将此归功于与礼来（Eli Lilly）、施维雅（Servier）和武田（Takeda）等公司的合作，并透露2026年已签署合作协议的公开交易价值约为73亿美元。其核心研发管线rentosertib已进入针对特发性肺纤维化的III期临床试验。
创始人兼首席执行官亚历山大·扎沃罗科夫（Alex Zhavoronkov）将这项工作与衰老直接联系起来。
他表示：「从纤维化到炎症和免疫失调，再到代谢领域，英矽智能正利用生成式AI逐一攻克衰老的标志。通过以创纪录的速度、凭借优化的药物特征开发疗法，我们正在解决慢性疾病的根本驱动因素，并最终攻克衰老过程本身。」
扎沃罗科夫补充说，英矽智能由AI驱动的管线正以更低的成本在各个疾病领域提供更多选择。他暗示，第一种能够大规模延长健康寿命的疗法可能今天就已经存在，尽管它尚未被证实或认可。
长期持续的炎症是研究人员在探究身体为何衰退时不断深入探讨的线索之一，因此能够平息某一免疫通路的口服药物自然备受该领域的关注。扎沃罗科夫的最后一个论点，他自己也承认这只是一种假说。结肠炎数据来自动物实验，而人类肠道则是一场不同的考验。
📎 来源：Longevity Technology