急性肾损伤（AKI）幸存者面临慢性肾病（CKD）的风险，然而损伤后导致肾小管病理性修复的机制尚未完全阐明。研究发现，RNA结合蛋白HuR（ELAVL1）能稳定炎性及促纤维化转录本，但其在AKI向CKD进展中的作用尚不清楚。本研究利用马兜铃酸肾病（AAN）模型，检验了小分子KH3能否通过破坏HuR-RNA相互作用来缓解AKI向CKD的转变。结果显示，单次马兜铃酸暴露可在72小时内引起剂量依赖性AKI，而重复暴露则导致持续性CKD表型并伴有肾小管间质纤维化。马兜铃酸增加了受损肾小管上皮细胞以及循环外泌体中HuR的表达和细胞质定位。给予KH3治疗后，小鼠的血尿素氮（BUN）和肌酐降低，蛋白尿减轻，肾小管组织结构得到保护，同时在急性和慢性马兜铃酸模型中，促纤维化和促炎信号均受到抑制。机制研究表明，KH3能减弱马兜铃酸诱导的NF-κBp65和AKT激活，降低DNA损伤、细胞凋亡和衰老标志物（γ-H2AX、裂解型PARP1/caspase-3、p21、p16-INK4a），并使马兜铃酸处理的人类近端肾小管细胞中铁死亡相关蛋白恢复正常。这些结果表明，HuR是肾小管病理性修复的关键转录后调控因子，并首次证明通过药物靶向HuR-RNA相互作用可以有效阻止AKI向CKD的进展。
📎 来源：American journal of physiology. Renal physiology | 查看原文