礼来公司（Eli Lilly）的两款候选药物公布了针对2型糖尿病的最新数据，而数据统计方法的差异与数据本身同样重要。
今年7月，礼来宣布其三靶点激动剂retatrutide帮助肥胖合并2型糖尿病患者实现了高达20.8%的体重降幅。上周在米兰召开的会议上，同一临床试验公布的最高减重数据回落至18.8%。这期间并没有出现任何意外，数值的差距归结于统计对象的不同。
把所有人纳入统计
7月份的数据采用的是试验人员所称的「疗效估计值」（efficacy estimand），该方法仅关注严格遵守试验规则的患者，因此任何退出治疗或漏服剂量的患者都被排除在外。礼来的最新数据则采用了「治疗方案估计值」（treatment regimen estimand），将所有人都保留在内。从纸面上看，这个数字似乎没有那么亮眼，但它正是监管机构在药品说明书上采用的标准。这也是报道欧洲糖尿病研究协会（EASD）会议的Endpoints News将其称为评估药物获批前景更好指南的原因[1,2]。
在最高12毫克每周一次的注射剂量下，患者在大约一年半后体重减轻高达18.8%。9毫克和4毫克剂量的减重幅度分别为16.8%和11.9%，而安慰剂组患者的体重减轻了5.1%。所有这些差异都具有统计学显著性。
通俗来讲，60%的患者在完成试验时BMI降至30以下，这意味着他们不再符合肥胖的定义。约23%的患者BMI降至25以下，因此他们甚至不再被归类为超重。在另一项名为TRIUMPH-1、招募了肥胖但无糖尿病患者的独立研究中，65.3%的患者成功摆脱了肥胖分类。同时患有这两种疾病的患者往往减重较少，因此糖尿病试验中出现较低的数字也在意料之中。
血糖水平同样得到了改善。在最高剂量下，反映最近几个月平均血糖水平的糖化血红蛋白（HbA1c）下降了1.45%，比安慰剂组多降低了一个百分点。在安全性方面，4毫克、9毫克和12毫克剂量组分别有4%、12%和8%的患者因副作用退出试验，安慰剂组的这一比例为5%。早期retatrutide试验中出现过的一种被称为感觉异常（dysesthesia）的皮肤瘙痒或灼热感，在12毫克组中影响了7%的患者，安慰剂组为1%。治疗组和安慰剂组均有死亡病例报告，研究人员判断这些死亡与药物无关。这些结果在EASD会议上进行了展示，并发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上。
礼来公司心血管代谢健康负责人肯尼斯·卡斯特（Kenneth Custer）对Endpoints News表示：「这就是我们的目标：通过科学消灭超重和肥胖，让人们过上更好的生活。我们分享的数据……我认为它们代表了下一波创新所要达到的目标。」
根据Visible Alpha的数据，华尔街分析师预测到2030年，retatrutide在肥胖和糖尿病领域的销售额将分别达到5亿美元和16亿美元。礼来此前表示，将于明年年初提交针对肥胖及其他适应症的上市申请。
另一款数据更亮眼的候选药物
仅仅一天后，礼来又带来了更多重磅消息。其由胰淀素（amylin）药物eloralintide与Zepbound（tirzepatide）组成的双药组合（被称为eloraTZP），在肥胖合并2型糖尿病患者中进行了大约11个月的治疗后，实现了高达23.3%的体重降幅。这是一项2期临床试验，Endpoints将其描述为该人群迄今为止看到的最佳结果，表现优于retatrutide。最高剂量将9毫克的eloralintide与15毫克的Zepbound进行配对。较低剂量的减重效果大致在13%到20%之间，而安慰剂组患者减重3%。
来自伊利诺伊州埃文斯顿远景健康（Endovear Health）的首席研究员利安娜·比林斯（Liana Billings）表示，最高剂量组中有四分之一的人体重下降了至少30%，这一水平堪比减肥手术。在最高剂量下，HbA1c平均下降了2.9%。
作为对比，诺和诺德（Novo Nordisk）的CagriSema（同样是胰淀素与GLP-1的组合）在针对大致相似人群的3期临床试验中实现了15.7%的减重效果，且当时患者的治疗时间比这长了大约四个月。其血糖降幅为2%。
关于成绩单的一点警示。这些是不同的试验，持续时间不同，处于不同的临床阶段，且Endpoints的报道并未说明23.3%的数据背后采用的是哪种统计方法。
悬在这两款药物头顶的耐受性问题这类药物通常存在的现象是，eloraTZP的副作用大多与胃肠道相关，且主要出现在剂量递增阶段。由于这些副作用，10.8%至27.0%的联合用药患者停止了治疗，在最高剂量下退出的比例超过四分之一。报道列出的安慰剂组退组率为16.7%。单独使用时，eloralintide导致多达10.8%的患者退出，Zepbound则高达2.9%，这有些出乎意料，因为胰淀素药物的一大优势本该是更容易耐受。
卡斯特对此回应称，早期试验的设计旨在进行强力探索。「2期试验确实不是得出耐受性结论的正确阶段，」他补充道，「结论将在3期试验中得出，通过我们所做的优化，我认为我们将获得强有力的结果。」他以Zepbound本身为例，其在2期试验最高剂量下的停药率约为25%，而在礼来调整了滴定方案后，3期试验的停药率有所下降。eloraTZP的3期试验已被重新配制为单次注射剂型，预计将于今年年底前启动，数据最早可能在2028或2029年得出。
就长寿而言，明确这些数据集的本质非常重要。它们衡量的是一年左右时间内的体重、血糖和副作用情况。它们尚未说明人们在几十年后的状况如何，而这正是任何关注健康寿命（healthspan）的人最关切的问题。肥胖和2型糖尿病与许多年龄相关疾病密切相关，因此人们能够切实坚持数年的药物值得关注，而耐受性最终可能决定礼来的哪款候选药物能脱颖而出。
📎 来源：Longevity Technology