哈钦森-吉尔福德早衰症（HGPS）是一种罕见的遗传性疾病，由LMNA基因突变引起，导致异常且有毒的层粘蛋白A（lamin A）产生早衰蛋白。由于其疏水性，早衰蛋白会在核膜上积聚，破坏核结构，损害细胞功能，最终导致青春期前后死亡。降低早衰蛋白水平被认为是改善疾病进展的最有效策略。迄今为止，小分子药物主要靶向早衰蛋白的上游机制，以间接降低其水平。
在本研究中，我们报道了第一代蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的开发，该嵌合体旨在直接降解早衰蛋白，从而为HGPS建立了一种新的治疗范式。我们发现UCM-18142是第一个能够选择性降解早衰蛋白的PROTAC。 UCM-18142 治疗可显著改善早衰症患者来源细胞和鼠模型中的细胞表型，包括增强细胞增殖、减少衰老标志物以及使核和线粒体异常恢复正常。此外，对经处理的人类细胞进行转录组分析，揭示了该化合物调控的细胞通路。值得注意的是，PROTAC 2可降低体内早衰蛋白水平，这支持了该直接靶向疗法的治疗潜力，并为早衰症及相关层粘蛋白病的干预开辟了新的途径。