Klotho蛋白的表达下降是衰老的一个标志，并导致细胞功能障碍。这项研究成功开发了一种工程化Klotho mRNA，并利用超支化聚(β-氨基酯)(HPAE)平台进行递送，以增强其在细胞内的递送和翻译效率。通过在CRISPR基因编辑的Klotho缺陷型诱导多能干细胞（iPSCs）及其衍生的间充质干细胞（iMSCs）中进行试验，研究人员发现Klotho缺失会诱导明显的衰老表型，表现为p53-p21-p16通路的活化、线粒体去极化、活性氧（ROS）升高和钙稳态改变。令人惊喜的是，单剂量工程化Klotho mRNA的治疗，能在24小时内恢复Klotho蛋白表达，并迅速抑制转录和蛋白水平的衰老标志物。从机制上看，Klotho mRNA治疗通过恢复线粒体膜电位、增加SOD2表达、减少线粒体活性氧并使钙稳态正常化，从而使线粒体功能恢复活力，这与Klotho已知的生物学功能一致。值得注意的是，这种“回春”反应具有选择性：老年和Klotho缺乏的iMSCs显示出显著的恢复，而年轻的iMSCs基本不受影响，这表明Klotho在细胞应激反应中扮演着关键角色。这项工作支持工程化Klotho mRNA作为一种有前景的非整合型转录本疗法，有望改善与衰老相关的细胞功能障碍。它揭示了Klotho mRNA在恢复老年个体再生能力方面的潜力，并强调了基于mRNA的疗法在抗衰老和再生医学领域的广阔前景。
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