代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与细胞衰老密切相关。识别衰老相关生物标志物对MASLD的潜在诊断和治疗策略至关重要。本研究整合了GenAge的衰老相关基因与GEO数据集（GSE89632, GSE63067），并运用五种机器学习算法（LASSO, Random Forest, Boruta, GBM, SVM-RFE）筛选出差异表达基因、WGCNA模块和衰老基因集中的重叠基因。随后，通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）和基因集富集分析（GSEA）评估了免疫浸润和功能富集。最终，通过RT-qPCR在动物模型、细胞系和临床样本中验证了四个核心基因的表达，并通过西方墨点法进一步验证了SREBF1的蛋白水平。单细胞RNA测序（scRNA-seq）用于SREBF1的细胞类型特异性表征和虚拟敲除。通过SREBF1敲低实验探究了其致病作用。总计识别出46个与MASLD和细胞衰老均相关的基因。经过机器学习筛选和外部数据集验证，SREBF1和HILPDA被确定为关键基因。实验验证表明，SREBF1在MASLD中表达显著下调，而HILPDA表达上调。单细胞分析证实SREBF1主要在肝细胞中表达，并在MASLD进展过程中显著下调。此外，SREBF1在单细胞簇中的虚拟敲除揭示了转录组向促脂肪沉积和促衰老状态的显著转变，这与观察到的整体RNA测序结果一致。SREBF1敲低显著加剧了肝细胞脂肪变性模型中的脂质沉积和细胞衰老，证实了其在MASLD发病机制中的功能参与。SREBF1缺陷会加速肝细胞衰老并加剧MASLD进展。我们的研究结果表明SREBF1是MASLD的潜在生物标志物和治疗靶点。
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