单细胞表观遗传图谱揭示:异染色质丢失加速大脑衰老

大脑为何衰老?维持异染色质稳定是关键防线。《Cell Reports》一项绘制小鼠8个脑区单细胞表观遗传图谱的研究显示,衰老不仅使神经祖细胞锐减,更引发广泛的异染色质丢失;尤其谷氨酸能神经元的H3K9me3标记域异常开放并激活转座元件,迫使细胞身份向AP-1驱动的压力响应状态不可逆偏移。这为未来利用表观遗传重编程干预脑衰退与神经退行性疾病提供了精准靶点。

大脑衰老过程中转录调控机制的阐明仍不甚明了。本研究利用单细胞表观基因组学技术,分析了 2、9 和 18 月龄小鼠大脑八个区域的染色质可及性和基因表达谱。结果显示,除了参与神经发生和髓鞘形成的前体细胞数量显著减少外,神经元和胶质细胞的转录和染色质可及性均出现广泛且一致的年龄相关性变化。这些变化伴随着关键转录因子的失调以及由激活蛋白 1 (AP-1) 驱动的应激反应程序的转变,表明细胞身份随年龄增长而逐渐发生漂移。此外,我们还发现区域和细胞类型特异性的异染色质丢失,其特征是 H3K9me3 标记区域的可及性增加、转座元件的激活以及长链非编码 RNA 的上调,尤其是在谷氨酸能神经元中。这些发现共同揭示了与年龄相关的异染色质维持和转录调控的破坏,突显了大脑衰老过程中脆弱的脑区、细胞类型和分子通路。

🔗 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00151-8

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