类器官中总会包含许多不该存在的细胞，而把它们挑选分离出来往往会破坏血管系统。SynBITE技术则选择直接在原地进行修剪。
手的塑造是通过细胞凋亡实现的。胚胎时期的肢芽最初只是一个扁平的肉桨，只有当手指之间的组织接收到「死亡时间」的指令后，手指才会显现出来。修剪并非损害控制，它本身就是一种构建。
然而，组织工程学此前只学会了前半部分。在过去的二十年里，类器官的研究一直走在不断叠加的道路上——更多的转录因子、更丰富的形态发生素混合物、对时间和剂量的更严密控制。但没有人建造过删除键。匹兹堡大学（University of Pittsburgh）莫·易卜拉欣哈尼（Mo Ebrahimkhani）实验室的穆罕默德·塔赫里（Mohammad Taheri）、尤达·香（Yuda Xiang）及其同事在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上发表的一篇论文提出了一种解决方案：一个名为SynBITE的基因回路，能够在组织仍在形成的过程中清除不需要的细胞 [1]。
长寿科技网（Longevity.Technology）指出：类器官领域花了二十年时间研究如何制造更好的细胞，却几乎没有人探讨如何摆脱那些已经存在的不良细胞。这里最让人信服的并非那些温和的成熟度数据，而是血管化方面的成果——它指出了该领域为了清理组织而将其拆散时，一直以来默默付出的代价。这也给细胞衰老研究带来了一个令人不安的启示：一个基因回路需要预先以书面形式明确定义你想要消除的细胞。这是该领域可以借鉴的一种规范，尽管它目前还无法做到这一点。
感知、处理与修剪
这种架构简单得有些不合时宜。感知层通过细胞已经在执行的功能来识别身份——例如只有在足以产生白蛋白的成熟肝细胞中才会启动的白蛋白启动子，或者标记内皮细胞的微小RNA（microRNA）特征。布尔逻辑（Boolean logic）将这些读数结合起来，而执行器则会消灭所有被该逻辑判定淘汰的细胞。
该执行器使用的是诱导型胱天蛋白酶-9（inducible caspase-9），这项技术已有二十年历史，借鉴自CAR-T疗法。它在CAR-T中一直存在一个老毛病：当细胞内聚集过多时，它会自发配对并触发启动。匹兹堡的研究团队在前端附加了一个降解标签，因此该蛋白质在刚被发现时就会被销毁，直到甲氧苄啶（trimethoprim）发出指令解除拆除工作。
它带来了什么，又没有带来什么
在肝类器官中，该基因回路能够清除未成熟的、白蛋白阴性的细胞，并让它们成熟的邻近细胞填补这一空间。将这种选择机制与CYP3A4位点的CRISPR激活相结合，药物代谢活性可以达到原代人类肝细胞功能的60%左右，而在不诱导细胞凋亡的情况下，这一比例仅为20%左右。
仔细审视这些倍数关系。将一个较低的数字翻三倍得到的仍然是一个较低的数字；在底层系统中，表达该基因回路的细胞清除率约为63%，而被筛选的目标细胞处于受孕后第16至17周的基准水平 [1]。类器官变老了，但它并没有真正长大。
更显著的成果体现在血管化方面。传统的纯化方法意味着需要将组织解离，而解离后的血管系统无法重构。通过在原地进行选择、并利用微小RNA门控保护内皮细胞，血管长度增加了约23%，血管连接点增加了122% [1]。这是一种不会破坏被控制对象的质量控制方法。
在接受长寿科技网采访时，易卜拉欣哈尼坦诚地谈到了这一宏伟目标：「我们正在构建下一代可编程的类器官……我们将把『设计』和可编程性引入生物系统中。」
停止自我编辑的生物体
如果说发育是一个先书写后编辑的过程，那么对衰老的一个合理解释就是编辑过程停止了。衰老细胞之所以会积聚，是因为没有任何机制能够清除它们。克隆造血是一个无人修剪的谱系。偏向髓系的干细胞排挤了均衡的免疫输出——而该论文引用的研究表明，耗竭这些干细胞可以恢复老年小鼠的部分免疫功能。
当被问及减法逻辑本身是否可以成为一种衰老干预手段（即修剪一个活体系统而非培养皿）时，易卜拉欣哈尼简短地回答道：「是的，这也是我们正在努力的方向。」随后他邀请大家拭目以待。从理论走向现实的差距在于递送方式：一种不是将慢病毒添加到培养皿中的导入途径、能够抵抗基因沉默的整合方式，以及具有可用药代动力学的诱导剂。还有一个关键在于明确靶点。杀死细胞的技术已经解决，但要在逻辑门能够接受的形式下去定义究竟该杀死哪些细胞尚未解决——对于细胞衰老而言，这一点尤其困难。
制造优先
由易卜拉欣哈尼、萨米拉·基亚尼（Samira Kiani）和约书亚·希斯洛普（Joshua Hislop）共同创立的HexemBio公司已经从匹兹堡大学获得了该技术的许可。「能够在细胞衍生的生态位自身的发育过程中塑造其组成，并且在不解离组织的情况下做到这一点，是我们首先专注于的一项制造能力，」易卜拉欣哈尼表示。在谈到监管机构时，他借鉴了先例：「iCasp9本身并不陌生。它在临床上被用作CAR-T疗法中的安全开关，这很有帮助。」
这倒也中肯，尽管在CAR-T疗法中，该开关只是作为最后关头的故障保护机制；而在这里，它是一个承重工艺步骤，其不完善性直接决定了产品的特性。
作为指导的减法
隐藏在讨论中的是一个更精彩的故事。去除细胞不仅仅是做减法：它腾出了生态位，让幸存者得以重新组织，甚至可能彻底改变类器官的发育轨迹。胆管细胞样细胞的数量有所下降，这暗示了可能存在转分化（transdifferentiation）；成熟细胞是逐渐重新繁殖的，而不是呈爆发式增长 [1]。看来幸存者们充分利用了这些空缺。不过，作者们承认他们当时并未对此进行深入研究——这或许可以留作未来的实验去探索。
编辑删去的文字改变了保留下来的句子的含义。匹兹堡团队打造了一种能够进行切割的工具，并在过程中意外发现，切割本身就是一种书写形式。
[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590926003796
📎 来源：Longevity Technology