衰老会导致全身性代谢功能障碍，增加脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾病（CKD）等慢性疾病的风险。然而，连接衰老与多器官恶化的机制尚不清楚。在这项研究中，我们发现肝细胞的Hedgehog信号传导是铁死亡的关键调节因子。通过对Smoothened (Smo，Hedgehog通路的关键组分)在肝细胞中特异性敲除的小鼠实验，我们发现肝细胞Hedgehog信号的缺失会导致铁死亡应激、脂质过氧化和细胞衰老。这些变化足以引起自发性MASLD并触发继发性肾损伤。Smo缺失还会扰乱全身铁平衡，增加肝细胞生成血管紧张素原，并减少肝脏灌注。在MASLD和晚期纤维化患者中也观察到类似的反应（铁失调、血管功能障碍和Hedgehog信号传导减少）。用ferrostatin-1抑制铁死亡可以逆转Smo缺陷小鼠的肝细胞衰老，恢复肝脏血流，并改善肝肾损伤。总的来说，这些发现表明肝细胞Hedgehog信号通过抑制铁死亡应激并协调铁依赖性血管活性途径来维持肝脏稳态。研究结果揭示了一条以前未知的衰老相关的肝肾通讯轴，并确定Hedgehog-铁死亡通路是治疗与衰老相关的代谢疾病的一个有前景的治疗靶点。
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