为什么健康衰老的下一个突破口可能来自于动物界中被忽视的“异类”，以及一只拥有基因变体的老鼠。
在过去一个世纪的大部分时间里，任何试图理解我们为什么会衰老的人，都会从同一个地方开始：一笼老鼠。这有点像只通过吃两家餐馆来了解世界美食。那里的食物稳定且有据可查，但你会错过极大的丰富性。
这就是斯蒂芬·奥斯塔德（Steven Austad）和阿兰·理查森（Arlan Richardson）职业生涯一直在探索的问题。两人做客最新一期的《Longevity.Technology UNLOCKED》节目，向主持人菲尔·纽曼（Phil Newman）解释了啮齿动物时代做对了什么、哪些地方有所欠缺，以及一个更奇特的动物奇观能教给我们什么。
奥斯塔德研究衰老的切入点很不寻常。他曾为电影业训练大猫，后来作为野外生物学家，研究从有袋类动物到鸟类的各种动物。当他转向衰老研究时，这种失衡震撼了他。现存有「五千多种哺乳动物」，然而几乎所有的研究都依赖于其中区区两种。「从一开始，这就让我觉得不可思议的怪异，」他说。
理查森在该领域工作了大约五十年，他为实验动物进行了辩护。它们的寿命短且研究透彻，在20世纪90年代，研究人员学会了操纵它们的基因。在此之前，他说，科学家们主要是在观察相关性，记录随年龄增长而变化的事物并猜测原因。基因工具让他们能够直接检验这些猜测。
「直到大约90年代，衰老研究还是一个沉寂的小领域，」他回忆道。但此后情况大不相同。过去有人问他，延长寿命的干预措施何时能在啮齿动物身上实现时，他开玩笑说大约需要十年，「因为我想象十年后你也不会记得我说过的话。」
绝招百出的动物世界
更广阔的动物世界已经给出了一个重大答案。长寿似乎并没有单一的秘方。奥斯塔德指出，薇拉·戈尔布诺娃（Vera Gorbunova）和安德烈·塞卢安诺夫（Andrei Seluanov）的研究表明，实现超长寿命有多种途径。有些对我们没有帮助（大象携带20个与抗癌相关的TP53基因拷贝，这不是我们能轻易借鉴的）。另一些则可能有用。弓头鲸拥有冷诱导酶，有助于修复DNA双链断裂这种严重的损伤。它类似于人类的酶，但奥斯塔德说，「它有足够的差异，似乎能产生巨大的影响。」裸鼹鼠似乎能部分通过高分子量透明质酸来抵抗癌症，这是一种化妆品行业已经很熟悉的分子。
还有蛤蜊。奥斯塔德的团队正在研究一种寿命超过五百年的蛤蜊，它的组织中似乎含有某种物质，可以抑制蛋白质聚集——即困扰阿尔茨海默病等疾病的蛋白质团块。把错误折叠的蛋白质想象成卡住打印机的皱巴巴的纸张。而蛤蜊的打印机却一直在运转。到目前为止，研究人员主要了解这个神秘因子「不是」什么，因为没有一种常见的哺乳动物嫌疑对象符合条件。
「如果在一种甚至没有大脑的动物身上找到了治疗阿尔茨海默病等蛋白质聚集性疾病的方法，我会觉得这太具有讽刺意味了，」他说。
理查森在裸鼹鼠身上看到了类似的模式。它们的寿命大约是老鼠的十倍，但承受的氧化损伤大约是老鼠的十倍，这表明它们已经找到了一种方法，可以阻止这种损伤滚雪球般地形成团块。简而言之，它们可能会遇到很多火星，但绝不会燃起大火。
蝙蝠和鸟类提供了更多的线索。蝙蝠在老年时仍能保持听力、力量和记忆力，并且能够携带病毒而不生病，这促使一个欧洲项目对其免疫系统进行研究。野生鸟类尽管体温狂热、血糖高到会让哺乳动物得糖尿病，但它们的寿命大约是同体型哺乳动物的三倍。奥斯塔德承认，为什么鸟类没有「起飞」，他并没有完全理解。
携带变异的老鼠
最具体的进展是一项长期的合作。理查森解释说，干预测试计划（Interventions Testing Program）中的小鼠研究使用了遗传多样化的动物，但大鼠却没有同类研究。因此，两人用四个近交系大鼠培育出了这样一个群体。其中的变异在于线粒体DNA——即我们细胞能量工厂中的小型基因组，它仅通过母亲遗传。在小鼠中，各品系之间的线粒体基因组几乎没有差异，在1.6万个碱基中大约只有3到5个不同。而这两个大鼠品系的差异大约有一百个，奥斯塔德将其比作两个远亲人类。
早期结果虽然谨慎但令人瞩目。大约30%到40%的大鼠已经死亡，理查森表示，拥有某种特定线粒体基因组的雌性大鼠似乎比另一种活得更久，这在该问题上尚属首次。距离得出最终结论还有六到十个月的时间。一种对雄性小鼠有效的药物17-α-雌二醇，目前在雄性大鼠身上尚未显示出同样的效果。「在接下来的六个月里，情况可能会发生变化，」理查森警告说。
我的看法是，阴性结果几乎与阳性结果同样有价值。以低成本得知某种药物在多样化的大鼠身上失效，可以省去数年的人类临床试验，奥斯塔德指出，与当今的生物技术投资相比，大鼠研究显得非常便宜。
饥饿、GLP-1与捷径
在饮食限制方面，奥斯塔德直言不讳。在栏杆边等待早餐的实验动物实际上摄入的食物更少、禁食时间更长，而禁食的重要性可能不亚于卡路里。
「人们可以限制进食的时间和日期，」他说。「人们无法做到连续几个月、几年，少吃他们想吃食量的百分之二十五、三十、四十。」
理查森乐意用一种包治百病的灵药来换取一种能够抑制饥饿的药丸，并指出GLP-1药物最初源自希拉毒蜥。奥斯塔德深受鼓舞，因为最强有力的GLP-1数据来自人类。「转化已经到来，」他说。他接下来的希望是能够将药物试验缩短至一两年的蛋白质组学生物标志物，以及用于生成线索的人工智能。
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📎 来源：Longevity Technology