骨关节炎（OA）作为一种常见的退行性关节疾病，其核心特征之一是衰老软骨细胞的增加。线粒体功能障碍被认为是软骨细胞衰老和OA发病的关键标志。尽管SARM1蛋白在多种细胞类型中被证实会导致线粒体损伤，但它在软骨细胞衰老和OA中的具体作用，此前并未得到深入研究。
通过对人OA软骨细胞和老年小鼠软骨细胞的检测，我们发现SARM1的表达水平显著升高。在实验室模型中，降低SARM1水平能够有效减少化疗药物多柔比星（DOX）诱导的软骨细胞衰老和线粒体功能障碍。而SARM1的过表达则会诱导细胞凋亡和线粒体碎片化。进一步机制研究表明，SARM1通过产生cADPR分子，进而升高细胞内钙离子水平。这种钙离子信号触发了Drp1蛋白在Ser616位的磷酸化和在Ser637位的去磷酸化，最终导致Drp1与FIS1蛋白结合，促使线粒体分裂。特别令人鼓舞的是，在OA小鼠模型中，通过药物或基因手段抑制SARM1/cADPR通路，能够显著改善软骨退化。
我们的研究首次阐明，SARM1蛋白通过激活cADPR依赖的钙信号通路，介导线粒体碎片化，并进一步促进了Drp1与FIS1的结合。这揭示了SARM1-cADPR通路在OA发病机制中扮演着此前未被认识的关键角色，并将其确认为一个极具潜力的治疗靶点，为未来开发新型OA疗法提供了新的方向。
📎 来源：Arthritis research & therapy | 查看原文