皮肤衰老源于内在生物学衰退、环境暴露和疾病相关重塑的相互作用，然而，整合这些过程的通路层面表观遗传程序仍未得到充分阐明。本文开发了一种皮肤特异性的PathwayAge时钟，该时钟将DNA甲基化整合为具有生物学意义的基因本体论通路，从而能够精确量化表观遗传年龄并解析皮肤衰老的机制。该模型在多个独立队列中展现出高精度和强泛化能力，为绘制人类皮肤通路层面的衰老生物学图谱奠定了坚实的基础。综合分析揭示了皮肤表观遗传衰老的四个核心功能模块，涵盖细胞过程、应激和免疫反应、发育过程以及信号传导和调控。这些程序与血液中的系统性衰老通路高度一致，表明不同组织间存在共享的表观遗传结构。日晒皮肤表现出显著的衰老加速，其驱动因素包括氧化应激、炎症激活和代谢紊乱，这构成了光老化的分子特征。在疾病状态下，光化性角化病和鳞状细胞癌表现出明显的衰老加速，伴有增殖和细胞外基质失调；黑色素瘤的进展涉及应激、免疫、结构和代谢衰老程序的协调重塑；银屑病则表现出炎症和分化驱动的过早衰老。
这些发现共同将皮肤特异性的PathwayAge时钟定位为解码内在衰老、光衰老和疾病相关重塑的机制和定量框架。这项工作增进了对皮肤衰老生物学的统一理解，并为皮肤衰老的精准评估和靶向干预奠定了基础。
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