脑衰老伴随着认知能力下降和神经退行性疾病风险增加，其中神经元衰老是关键致病因素。研究表明，血脑屏障（BBB）完整性最早受损发生在海马体，导致 Fe²⁺异常积累；然而，后续神经元衰老的机制尚不清楚。本研究利用单细胞和空间转录组学分析，聚焦于磷脂翻转酶 ATP11B。我们发现，ATP11B 缺陷促进 Fe²⁺从室管膜细胞向海马神经元的转运，激活 Hippo 信号通路，诱导线粒体呼吸功能障碍和动态失衡，最终导致神经元铁死亡和衰老表型加剧。机制上，ATP11B 通过调节 KLF4 与线粒体呼吸链复合物基因的染色质可及性来阻断线粒体呼吸功能。同时，它还会损害线粒体质量控制系统，导致活性氧（ROS）水平升高，加速神经元衰老。线粒体相关代谢产物乳酸通过 TEAD-YAP 复合物促进铁死亡相关组蛋白乳酸化，并激活关键的衰老相关基因 Acsl4、Trp53 和 Cdkn1a，从而促进转录。本研究揭示了 ATP11B 介导神经元衰老的分子机制：调控铁转运-线粒体可塑性轴。这为靶向铁稳态以干预认知衰退和神经退行性疾病提供了一条新途径
🔗 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42002550/