动脉粥样硬化血栓形成是导致大多数急性冠状动脉综合征的罪魁祸首，而斑块内血栓的形成，尤其易发生在血流紊乱的区域。过去我们知道，LATS1/2（大肿瘤抑制激酶1和2）是调节血管内皮细胞机械信号传导的关键因子，但血流紊乱如何将血管内皮细胞的衰老、增殖与斑块内血栓形成联系起来，一直是个未解之谜。
为了解开这个谜团，研究人员利用基因工程小鼠模型，在血管内皮细胞中特异性敲除了Lats1和Lats2基因。结果发现，虽然完全敲除会导致致命性水肿，但部分敲除Lats1/2的小鼠却自发形成了动脉粥样硬化性血栓斑块，并伴有新生血管。
通过先进的空间多组学分析，包括人与小鼠斑块的成像质谱流式细胞术和空间代谢组学，研究人员发现LATS1/2的缺失导致了一种衰老相关的干细胞样表型，而这种“叛变”现象，竟然是由CD38基因活跃（上调）驱动的。进一步的代谢组学分析还显示，硫酸盐和牛磺酸的积累，提示了SUOX（亚硫酸氧化酶）的缺陷。CD38通过抑制SUOX，并改变线粒体复合物V的功能（逆向模式），同时增加琥珀酸脱氢酶活性，最终导致细胞ATP（能量货币）大量消耗。尽管能量濒临枯竭，这些细胞的谷氨酰胺代谢和三羧酸循环却反而增强，支撑了内皮细胞在能量压力下的异常增殖。这种“衰老干细胞样”状态，既促使了细胞增殖，又伴随着衰老特征，导致了血管壁变得脆弱、渗漏，并形成了斑块内的血栓病变。更令人振奋的是，通过药物抑制CD38后，这些病理现象得到了显著改善。在人类斑块样本中也观察到了类似的内皮细胞异常状态。
这项发表在Circulation research上的研究明确指出，内皮细胞中LATS1/2的缺失通过CD38介导的线粒体代谢重编程（包括线粒体复合物V的逆向运作），诱导了衰老相关的干细胞样表型，最终促进了斑块内血栓的形成。这些发现不仅揭示了血流紊乱、内皮细胞代谢重编程与斑块内血栓和出血之间的全新关联机制，也为预防和治疗心血管疾病，特别是动脉粥样硬化性血栓提供了新的靶点和思路。这项由加州大学洛杉矶分校的科学家们完成的研究，预示着未来我们有望通过精准干预CD38，来守护血管健康。
📎 来源：Circulation research | 查看原文