慢性肾病（CKD）影响全球至少10%的人口，而衰老是其关键风险因素。CKD的特征是细胞外基质堆积和功能性肾单位的丧失。然而，在生理寿命期间维持基质稳态的机制仍不清楚。本研究使用C-赖氨酸代谢标记法，量化了健康小鼠在四个时间点（8、22、52和78周）的肾脏基质蛋白周转率。我们发现，包括胶原蛋白IV、层粘连蛋白-521、巢蛋白和多配蛋白在内的基底膜成分，随着年龄增长，寿命更长，其中胶原蛋白IV的半衰期从幼年肾脏的数周延长至老年肾脏的数年，这表明基底膜更新能力下降。纤维状胶原蛋白I和III的半衰期也随年龄增长而增加，最高可达40倍，这与降解最少的情况相符。相反，胶原蛋白XV尽管丰度增加，但仍保持快速周转，表明其在组织重塑中持续发挥作用。通过肽定位指纹技术预测结构变化和蛋白水解过程，我们确定了年龄依赖性的金属蛋白酶寡聚化和巢蛋白-层粘连蛋白相互作用状态的改变。我们预测胶原蛋白VI组装结构域内存在结构变化，并且整合素结合区域的可及性降低，这表明微纤维组织和细胞表面结合发生了改变。胶原蛋白XV的NC1结构域（编码基质素restin）预测存在结构变化，表明在衰老过程中蛋白酶可及性和基质素释放发生了改变。这些发现与年龄相关性肾脏纤维化是由基质降解受损而非合成增加驱动的观点一致，其中蛋白酶可及性和改变的基质相互作用可能促成了这一重塑过程。
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