LW-1017是一种能够重新激活大脑细胞清理系统的口服药物，它在衰老小鼠模型中成功减轻了帕金森病和阿尔茨海默病的病理特征。
在几乎每一个细胞内部，都有被称为溶酶体的小型细胞器，它们的工作方式有点像回收工厂。老化的细胞部件和堆积的垃圾会在那里被分解并重新利用。总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物医药公司Lysoway Therapeutics（Lysoway Therapeutics）坚信，重新提升这一系统的活性将有助于应对帕金森病和阿尔茨海默病这两种最广为人知的脑部疾病。
该公司的主打候选药物LW-1017的相关研究成果近日发表在施普林格·自然旗下期刊《科学报告》（Scientific Reports）上。由于这些结果来自于小鼠实验，我们在解读时需要保持谨慎，但它们依然非常值得关注[1]。
LW-1017是一种小分子药物，能够激活一种名为TRPML1的蛋白质。该蛋白位于溶酶体表面，起着开关的作用。打开这个开关会释放钙离子并引发一系列连锁反应。在公司的细胞实验中，这促使一组调节蛋白进入细胞核，进而开启了一系列与细胞清理和合成更多溶酶体相关的基因。当细胞缺乏TRPML1时，这些效应便会消失，该公司表示，这证实了该药物是通过其预期的靶点发挥作用的。
为了在脑部发挥作用，该药物还必须能够穿透血脑屏障进入大脑。在测试的各个剂量下，口服给药不仅实现了公司所称的强效脑部药物暴露，还带来了细胞自噬（即细胞自我清洁过程）标志物的持续改变。
小鼠实验中发生了什么
研究中使用的动物是针对这两种疾病的衰老模型，这与主要在生命后期显现的病症相吻合。根据该公司提供的图示，研究人员通过水迷宫测试检测了阿尔茨海默病小鼠的记忆力，并通过梯级行走测试检测了帕金森病小鼠的运动能力。在帕金森病模型中，LW-1017减少了该病中聚集的异常α-突触核蛋白（alpha-synuclein），保护了产生多巴胺的神经元，并改善了运动功能。在阿尔茨海默病模型中，它减轻了淀粉样蛋白和tau蛋白病理（这两种蛋白问题与阿尔茨海默病最为密切相关），减少了脑部炎症并改善了认知能力。
该新闻稿并未给出这些具体效应的数值，因此改善的幅度究竟有多大，需要查阅开放获取的原始论文。
「这项研究提供了首个体内证据，表明药理学激活TRPML1能够恢复自噬-溶酶体功能，并在帕金森病和阿尔茨海默病的衰老模型中产生协同的分子、细胞和功能效益，」Lysoway Therapeutics创始人兼首席执行官邱永昌博士（Dr Yongchang Qiu）表示，「LW-1017在低至3 mg/kg的口服剂量下就能实现稳健、持续的中枢靶点结合——值得注意的是，在30 mg/kg的头对头对照试验中，一种穿透血脑屏障能力较弱但效力相当的对照药物未能达到同等水平的效益，这强调了高血脑屏障穿透性不仅对于确保充足的安全裕度至关重要——因为TRPML1在全身都有表达——而且对于体内疗效也同样重要。」
上述引文的后半部分涉及实际应用层面。邱永昌指出，由于TRPML1广泛分布于全身，能够高效进入大脑的药物可以留出更好的安全裕度。他还表示，脑部渗透对于产生疗效至关重要，因为在30 mg/kg的头对头测试中，脑渗透性较差的对照药物表现逊色。
从动物走向人类
现在必须指出潜在的风险。许多药物理念在小鼠实验中表现优异，但在人体试验中却遭遇停滞，神经退行性疾病领域尤其以这一点著称。邱永昌引文中所称的「首个体内证据」是该公司自身的表述。而且，LW-1017目前正在进行的试验并不涉及患者。这是一项针对健康志愿者的I期单次递增剂量和多次递增剂量研究，旨在评估安全性、耐受性和药代动力学（即身体如何吸收和清除药物）。它是否能对帕金森病或阿尔茨海默病患者提供帮助，则是一个遥远得多的问题。
这项研究得到了迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（Michael J Fox Foundation for Parkinson’s Research）和西尔弗斯坦GBA帕金森病基金会（The Silverstein Foundation for Parkinson’s with GBA）的部分资助。该公司表示，其正在开发TRPML1以及第二种溶酶体蛋白TMEM175的调节剂，所有这些都旨在恢复细胞的清理功能。
Lysoway将自身的研究重点描述为年龄相关的神经退行性疾病，这正是其与长寿领域产生交集的地方。LW-1017背后的理念是恢复细胞的日常维护功能，而在这些小鼠实验中，这一机制同时改善了几种不同的病理变化。帕金森病和阿尔茨海默病涉及不同的蛋白质聚集体，但两种疾病模型都对同一底层驱动机制产生了反应。如果细胞清理能力在衰老的大脑中确实如此重要，那么支持这一机制可能不仅限于应对这目前这两种疾病。这目前还只是一个假设，而健康志愿者研究则是探究这一假设是否适用于人体的早期步骤。
图片由Lysoway提供
📎 来源：Longevity Technology