年龄相关的认知能力下降是全球关注的健康问题，但目前有效的干预方法却为数不多。间歇性禁食（IF）作为一种新兴的代谢干预手段，因其能促进β-羟基丁酸（BHB）的生成，有望提供神经保护作用。本研究旨在验证间歇性禁食是否能减轻D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老大鼠的认知能力下降，并探讨其是否与BHB水平的升高以及PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的调节有关。研究人员将46只雄性Sprague-Dawley大鼠（2个月大）分为5组进行实验。结果显示，经过6周的间歇性禁食干预，大鼠的识别记忆和空间学习/记忆能力得到显著改善，海马神经元形态及CA1区神经元比例也得以维持正常，同时血清BHB水平升高，神经炎症和tau蛋白磷酸化现象减少，脑源性神经营养因子（BDNF）表达恢复。这些改善作用在PI3K抑制剂LY294002干预下被削弱，证实了PI3K/AKT/GSK-3β通路在其中的关键作用。转录组分析进一步揭示，间歇性禁食抑制了衰老相关基因的表达，并激活了神经保护通路。总而言之，这项研究表明，间歇性禁食通过提高BHB水平和调节PI3K/AKT/GSK-3β通路，有效减缓了D-半乳糖致衰大鼠的认知衰退。这些发现提示，间歇性禁食可能成为一种有前景的非药物干预手段，用于应对年龄相关的认知功能障碍，尽管酮体代谢在其中的确切因果作用仍需进一步验证。
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