Telomir公司的肿瘤学候选药物不仅帮助患有年龄相关性视网膜损伤的鱼类恢复了视力，还使两个与衰老相关的生物标志物恢复至接近正常水平。
Telomir制药公司（Telomir Pharmaceuticals）是一家专注于癌症治疗的公司。其临床工作主要针对乳腺癌，因此在其名下发表一篇关于鱼类视力衰退的论文显得有些与众不同。不过，这家在纳斯达克上市的生物技术公司（股票代码：TELO）刚刚还是发布了这样一项研究结果。尽管我们需要仔细斟酌这些数据能说明什么、不能说明什么，但其结果确实足够有趣，值得我们深入关注。
该研究发表在《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences）上，测试了该公司的主打化合物Telomir-Zn在线粒体功能障碍和年龄相关性视网膜变性斑马鱼模型中的效果，该公司将其作为年龄相关性黄斑变性（AMD）的模型。AMD是一种与年龄增长密切相关的眼部疾病。在该模型中，未接受治疗的鱼类出现了严重的视力问题，感光细胞受损，并且视网膜的多层结构均表现出损伤 [1]。
鱼类身上发生了什么
经过14天的口服治疗后，这些鱼在三个指标上有所改善：中心视觉反应、追踪运动物体的能力以及对光线变化的适应能力。根据该公司的数据，在显微镜下，多层视网膜的厚度得到了恢复。
研究团队还观察了氧化应激，这有点类似于细胞生锈。细胞在运转其发动机（即线粒体）时会产生反应性分子作为副产品，当发动机受损时，这些分子就会堆积起来。AMD模型显示出显著升高的氧化应激水平。Telomir-Zn将其降低，并且更高的剂量使数值回落至健康鱼类的水平。值得指出的一个细节是，研究人员是在鱼脑中测量这一指标的，并将其作为广义线粒体应激的替代指标。新闻稿并未提及对视网膜的直接读数。
在另一项使用培养皿中培育的人类视网膜色素上皮细胞进行的实验中，该化合物缓解了由铁和铜引发的钙稳态失调，并降低了由铜引起的细胞应激，剂量越大，效果越明显。
端粒与表观遗传学
长寿领域的爱好者们看到这里可能会眼前一亮。端粒是染色体末端的保护性帽结构，它们与细胞衰老密切相关。在鱼类模型中，端粒含量明显低于健康动物。治疗后，端粒含量向健康水平回升，且更高的剂量使其恢复得更多。该化合物还与恢复衰老相关特定位点上改变的DNA甲基化模式有关。简单来说，甲基化是一组化学标签，有助于决定哪些基因被激活。
该公司的解释围绕着铁展开。Telomir-Zn增加了细胞内的锌含量，同时降低了一种反应性铁形式，并且它还抑制了一组依赖铁的酶（称为KDM），这些酶帮助控制哪些基因处于活跃状态。由于这些酶需要铁才能发挥作用，因此可用铁的减少可能意味着它们的活性降低。Telomir此前已在三阴性乳腺癌细胞中报告过类似现象，即重新添加铁会逆转该化合物的抗癌效果。
Telomir首席科学顾问伊茨查克·安格尔博士（Dr Itzchak Angel）表示：「这项研究为我们提供了一个全新的重要视角，让我们得以一窥细胞内金属平衡、氧化应激、表观遗传调控以及视网膜变性之间的关系。Telomir-Zn显著改善了视觉功能、减少了视网膜变性，并恢复了关键的视网膜层厚度，这支持了其在像AMD这样具有毁灭性的疾病中超越肿瘤学的潜在相关性。」
对鱼类研究应保持多少信任
我们需要保持理性视角。这是一项在斑马鱼和细胞系上进行的临床前研究，且相关公告来自公司本身。新闻稿并未描述在患有眼病的患者中对Telomir-Zn进行的测试，该公司也表示其临床首要任务仍然是肿瘤学。这项工作是一项针对晚期或转移性三阴性乳腺癌的1/2期临床试验，并得到了FDA批准的新药临床研究申请（IND）的支持。词语「恢复」也需要温和地看待。新闻稿中将几个标志物描述为向健康特征靠拢，但并未声称它们完全恢复到了健康水平。
还有一个更微妙的问题。Telomir认为，一种在癌症和眼部疾病中均起作用的化合物，指向了围绕金属平衡和表观遗传学的共同机制。这在情理之中。一个触及铁处理这样基础机制的化合物，可能也只是发挥了多种作用，而目前的数据无法将这两种解释区分开来。
Telomir首席执行官埃雷兹·阿米诺夫（Erez Aminov）表示：「我们的临床首要任务依然是肿瘤学，从我们获得FDA批准的针对三阴性乳腺癌（TNBC）的1/2期项目开始，但我们相信Telomir-Zn的潜在机遇可以延伸到单一适应症之外。随着我们在不同疾病模型中积累证据，我们看到了一种以细胞内金属稳态和表观遗传调控为核心的共同生物学机制。我们相信，这为Telomir-Zn在其他癌症以及随着时间的推移、在这一生物学机制发挥重要作用的其他疾病中，创造了巨大的平台潜力。」
对于任何关注衰老领域的人来说，其吸引力在于重叠性。氧化应激、疲惫的线粒体、缩短的端粒以及漂移的甲基化，都是在衰老研究中不断出现的共同主题，而能够同时触及其中几个主题的单一杠杆绝对值得深入追寻。至于铁在人体中是否就是那个杠杆，则需要后续的研究来证实。
📎 来源：Longevity Technology