心肌细胞衰老新机制:糖基化应激损害线粒体与溶酶体联动,加速心衰进程

西班牙研究团队发现,心肌细胞衰老源于糖基化应激排毒功能缺陷导致的晚期糖基化终产物(AGEs)在线粒体内大量积累。这些受损线粒体会进一步损害溶酶体的蛋白质降解能力并阻碍线粒体自噬,导致脂褐素堆积。这种“线粒体-溶酶体轴”的级联紊乱不仅加剧能量代谢障碍,还驱动心肌细胞向促炎症衰老表型转变,最终触发心力衰竭。这一发现为靶向清除心脏AGEs或恢复细胞器联动抗击心衰提供了新路径。

衰老是心力衰竭的主要危险因素,但心脏衰老与心力衰竭炎症病理生理之间的分子机制仍不清楚。线粒体功能障碍和细胞器质量控制缺陷是衰老心脏的新兴标志,但其生化基础尚不明确。我们利用全面的糖组学方法发现,生理衰老小鼠(≥20 个月)的心脏线粒体是晚期糖基化终产物(AGEs)的主要细胞内储存库,这些 AGEs 主要来源于某些α-羰基醛对蛋白质的化学攻击。这与轻度线粒体功能障碍和结构重塑相关。衰老心脏中的溶酶体体积增大、数量增多、酸性降低,且常富含脂褐素。值得注意的是,约 7%的心肌细胞表现出促炎性衰老特征。体外实验表明,H9c2 成肌细胞中的糖化应激能够重现线粒体 AGE 的积累、功能障碍以及线粒体-溶酶体轴的激活。然而,AGE 修饰的线粒体损害了溶酶体的酸化和蛋白水解,阻碍了线粒体自噬的清除,并导致脂褐素的积累。这一系列事件最终导致部分细胞发生促炎性衰老。这些发现表明,线粒体 AGE 的积累是一种新的亚致死性、未解决的衰老相关应激机制,最终可触发心肌细胞的衰老转化。这种机制可能促进衰老心脏向衰竭表型的转变。

🔗:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70444?mi=62xkgta&af=R&Ppub=20260310-20260314&content=articlesChapters&field1=AllField&publication=14749726&sortBy=Earliest&target=default&text1=ageing+OR+aging+OR+lifespan+OR+longevity+OR+metabolism+OR+rejuvenation

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