基因组稳定性对细胞功能至关重要，但在高度活跃且不再分裂的中枢神经系统神经元中，如何在漫长的生命周期中保护基因组免受损伤充满挑战。随着年龄增长，神经元中的DNA损伤会增加，并在神经退行性疾病中加速，导致细胞和系统功能失调。Y家族跨损伤修复（TLS）聚合酶在分裂细胞中以绕过并修复受损DNA的能力而闻名。然而，它们在脑部持久性、分化的、不再分裂的神经元中的表达、动态及作用一直是个未解之谜。印第安纳大学的研究首次通过系统性长期研究表明，DNA聚合酶kappa（POLK），一种Y家族聚合酶，在小鼠神经元中高水平表达。随着年龄的增长，神经元细胞核内的POLK显著减少，与此同时，细胞质中的POLK积累，这预示着脑组织衰老（P值小于0.05）。老年大脑中核POLK的减少与DNA损伤标记物的增加一致。核POLK与损伤位点及DNA修复蛋白共定位。细胞质中的POLK则与应激颗粒和内吞体/溶酶体标记物积累。GABA能中间神经元（INs）中的核POLK表达量显著高于兴奋性锥体神经元，在非神经元细胞中最低，这可能反映了如放电频率和神经元活动等内在生物学差异。与小胶质细胞相关的INs在老年时细胞质POLK水平显著更高。最后，我们发现神经元活动本身可以导致核POLK水平的增加和细胞质部分的减少。这些发现为理解不同类型的不再分裂神经元如何利用TLS聚合酶来维持其基因组完整性开辟了新途径，有助于设计促进长寿、健康寿命和预防神经退行性疾病的策略。
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