Yes-associated protein 1 (YAP1) 是一种关键的转录共因子，它在细胞增殖、存活、分化、新陈代谢、生物力学和组织再生中发挥着核心作用。此前的研究表明，YAP1活性会随着衰老而降低，而恢复YAP1的功能已被证实能够通过减轻细胞衰老及其相关炎症来使衰老细胞恢复活力。
由于YAP1已被证实对多种器官具有显著的再生影响，研究人员希望深入了解YAP1在大脑细胞中的分子机制。为了实现这一目标，研究人员构建了稳定表达GFP-YAP1的SH-SY5Y细胞，并利用基于生物素标记抗体阵列的多重阵列筛选了8000种人类蛋白质。他们发现YAP1在星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元和神经母细胞瘤细胞系以及人类神经元中都有表达。重要的是，在阿尔茨海默病（AD）患者大脑的核级分中，YAP1蛋白水平相对于正常对照（NC）受试者显著降低。
大规模蛋白质组学筛选共鉴定出283种差异表达蛋白。与YAP1在肌动蛋白和细胞骨架调节中的已知作用一致，研究人员发现Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子1 (ARHGEF1) 的表达水平上调了2.53倍，ARHGEF1是RhoA GTPase的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），对树突棘的调节至关重要。NECAP内吞相关蛋白2 (NECAP2) 的表达水平上调了6.19倍，这是本次筛选中所有蛋白中已知最高的增幅，它在网格蛋白介导的内吞作用中起着重要作用。最重要的是，另一个上调的蛋白是神经滋养因子NENF（促进3.07倍），它主要作为神经滋养因子，促进神经元存活，增强神经祖细胞的细胞增殖和神经发生。神经前体细胞表达、发育下调的蛋白9 (NEDD9) 的水平也上调了2.46倍，它通过在神经突形成中的作用影响神经元数量和突触连接。然而，需要注意的是，这些蛋白质组学结果是初步的，因为它们来源于单样本数据。ARHGEF1和NEDD9上调的水平已通过免疫印迹证实。研究人员还发现衰老标志物p16INK4a的水平急剧降低。
因此，YAP1的抗衰老作用可能通过p16INK4a介导，这反过来可能对YAP1通过NENF和NEDD9发挥的再生功能至关重要。
这项研究由加丁·库马尔（Gadeer K. M. A. Gumar）等人在《神经病学国际》（Neurology International）杂志发表。尽管是初步研究，其指出通过激活YAP1，有望靶向衰老相关的神经退行性疾病，比如阿尔茨海mer病，未来或能开发出全新疗法来保护我们的大脑。
📎 来源：Neurology international | 查看原文