个体突变的“嵌合体”本质:不仅塑造健康,更预示衰老与疾病风险,挑战单一基因组认知

知名生命科学记者Roxanne Khamsi通过新书《超越遗传》指出,我们并非拥有单一、不变的基因组,而是由不断变化的体细胞突变构成的“遗传嵌合体”。这些在日常细胞更新中产生的数万亿突变,在体内形成“细胞竞争”,健康的突变细胞甚至能取代不健康的细胞,展现出“内进化”的达尔文选择。这些后天获得的体细胞突变在生命周期中扮演着不同角色,例如在老年人群中,Y染色体丢失(LOY)和克隆性造血(CHIP)等体细胞突变克隆与心血管疾病、阿尔茨海默症及癌症风险密切相关。这一认知挑战了传统“单一基因组”的观念,强调细胞层面基因组的动态性及其对健康寿命和疾病风险的关键影响,为抗衰老干预提供了新的视角。

罗克珊·卡姆西是生命科学领域顶尖的记者之一,也是《大西洋月刊》的撰稿人,曾因其杰出的出版物荣获多项奖项。她的新书名为《超越遗传》。书中讲述了我们每个人都是基因嵌合体,充满了体细胞(获得性)突变,以及这些突变对我们健康的影响。书中打破了单一基因组、一模一样的原始蓝图的迷思,指出我们实际上是一个动态的、不断变化的嵌合体,处于持续的内部进化之中。

以下是我们讨论的主题:

数学计算。我们每天约有 37 万亿个细胞发生周转,其中 3300 亿个细胞每天发生周转,从而产生数万亿次突变。

细胞竞争。在我们体内,通过“内进化”——达尔文式的选择——产生赢家和输家,健康或超级适应的突变细胞可以排挤不适应的细胞。

威廉·鲁克斯在1881年出版的《各部分之争》一书中提出了这一理论。

这导致了弗里德里希·尼采那句名言:“统一是纯粹的谵妄。”

单细胞测序。由于能够放大细胞水平的基因组突变,这一领域取得了飞速发展。

——癌症化疗过度。常规的“焦土式”、地毯式轰炸式治疗方案会促进耐药性和有害突变,导致癌细胞产生一种适应性策略,即保留部分癌细胞,这种策略已被证明在前列腺癌治疗中能有效提高生存率。

——免疫系统的体细胞高频突变。B细胞理论上能够产生1000万亿亿种独特的抗体。如果这不可能,我们甚至可能死于普通感冒。在新冠疫情期间,甚至在奥密克戎变种出现之前,新冠加强针就诱导产生了数百种能够中和奥密克戎的独特抗体。这就是所谓的“红皇后效应”。

基因突变的自我修复。它们可以逆转突变,从内部治愈罕见的遗传疾病。这可以被视为“天然基因疗法”。以下是一个皮肤病——大疱性表皮松解症——的例子,其基因突变可以逆转(→皮肤外观正常)。

获得性突变在生命周期中扮演着不同的角色。例如在胚胎期,布拉什科线(下图);在中年,子宫内膜异位症;在老年人中,Y染色体缺失(LOY)和克隆性造血(CHIP)。需要注意的是,这两种体细胞突变克隆性疾病与疾病风险相关:CHIP与心血管疾病和癌症相关;LOY与心力衰竭和阿尔茨海默病相关。我曾在此处此处详细撰写过关于CHIP的文章

表型模仿。体细胞突变如何与生殖细胞遗传突变在疾病方面表现相同,以及如何确定这一点。

诱发体细胞突变的环境因素:紫外线、空气污染、塑料

🔗 https://erictopol.substack.com/p/we-are-all-genetic-mosaics

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